最新GLP-1及利拉鲁肽整体介绍课件PPT.ppt 115页

'进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。　　记忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着“怎么这么热”，于是三五成群，聚在大树下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到“强子，别跑了，快来我给你扇扇”。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，“你看热的，跑什么？”此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！　　蒲扇是中国传统工艺品，在我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲扇。　　蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧道，袅GLP-1及利拉鲁肽整体介绍 2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖β细胞功能有更有效的解决办法吗？理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病 主要内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物-利拉鲁肽的临床特点-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）-基于肠促胰素的治疗的比较 肠促胰素：GLP-1及GIP胰高糖素样肽1(GLP-1：Glucagon-likepeptide-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP：glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825. GLP-1与GIP的生理作用不尽相同神经保护食欲心脏保护心输出量胃排空胰高血糖素分泌胰岛素分泌胰岛素合成β细胞增殖β细胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪生成骨质生成 Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)进餐进餐时间（min）时间（min）T2DM患者的肠促胰素缺陷主要为GLP-1分泌受损而非GIPSlideNo.9•• GLP-1与GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌 GLP-1更有研发价值一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L-细胞分泌通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg 胰腺胃心脏大脑肝脏GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57Intestine心脏保护心功能饱腹感胃排空葡萄糖输出葡萄糖依赖胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖胰高糖素分泌βSlideNo.12•• GLP-1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性安慰剂人GLP-1Mean(SE);*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)Naucketal.Diabetologia1993;36:741–462403002001000胰岛素(pmol/L)时间(分)-30060120180********PBOGLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018020100时间(分)****PBOGLP-1注射注射葡萄糖(mmol/L)151050-30060120180240*******时间(分)PBOGLP-1注射240SlideNo.13•• 静脉注射GLP-1(15nmol/L)DPP-4水解失活2型糖尿病患者(n=6)健康个体(n=6)有效GLP-1(pmol/L)时间(分)–5515354505001000257379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶降解高效清除(4–9L/min)t½=1.5–2.1min(静脉注射2.5–25.0nmol/L)由于半衰期短，人GLP-1临床价值十分有限AdaptedfromVilsbølletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–4 24h葡萄糖控制需要24hGLP-1注射血糖(mmol/L)时间(h)5102025150412000408162016hGLP-1注射24hGLP-1注射12000408162004510201525血糖特征:人GLP-1治疗前经7天人GLP-1治疗后Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–21(n=8) 小结GLP-1是一种由进食反应刺激分泌的31个氨基酸组成的肽链GLP-1有多重生理作用GLP-1葡萄糖浓度依赖性调节胰岛素和胰高糖素的分泌，降低血糖人GLP-1被DPP-4迅速降解，必须持续存在以达到治疗效果 主要内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物-利拉鲁肽的基本介绍-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）-基于肠促胰素的治疗的比较 如何使GLP-1的治疗成为现实？抵抗DPP-IV降解的GLP-1类似物（GLP-1受体激动剂，Incretin类似物）抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制剂） 基于肠促胰素的治疗的研发思路Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1类似物：利拉鲁肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂如：西格列汀基于肠促胰素的治疗药物 利拉鲁肽是每日注射1次的人GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T½=1.5–2.1分钟被二肽激肽酶（DPP-4）降解•形成稳定的七聚体，从皮下组织缓慢吸收•不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过•血浆半衰期长达13小时，降糖作用>24小时-97%氨基酸序列与人GLP-1同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16脂肪酸(棕榈酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽3426 利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用＊动物实验 利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)安慰剂胰岛素分泌率(pmol/kg/min)时间(分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽数据为平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128 利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.Dataaremean±SEM利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素(pq/ml)分钟对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽(体重7.5µg/kg)(n=11)安慰剂(n=11)06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41) 利拉鲁肽对β细胞有多重积极作用分泌能力胰岛素原/胰岛素第一时相胰岛素分泌β细胞功能(HOMA)β细胞量2型糖尿病患者动物实验体外研究β细胞凋亡β细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91 利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和β细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽安慰剂血清胰岛素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一时相胰岛素分泌β细胞最大胰岛素分泌能力精氨酸刺激试验DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417. LEAD研究在2型糖尿病领域最大，最全面的III期临床试验>4,000例2型糖尿病患者5个随机、对照、双盲研究1个随机、对照、开放研究>40个国家挑战目前对2型糖尿病治疗的预期 LEAD可用于2型糖尿病的序贯治疗饮食/运动口服一种降糖药加用另一种口服药加第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽单药vs.SULEAD3利拉鲁肽+METvs.SU+METLEAD2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉鲁肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉鲁肽+MET+SUvs.甘精胰岛素+MET+SULEAD5利拉鲁肽+MET和/或SUvs.艾塞那肽（Exenatide）+MET和/或SULEAD6LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Allstudies26weeks’duration(LEAD3=52weeks);allRCT;Marreetal.DiabeticMedicine2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;DOI:10.2337/dc08-2124(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;inpress(LEAD-6).SlideNo.27•• LEAD3单药治疗LEAD2联合二甲双胍LEAD1联合磺脲类LEAD4二甲双胍+噻唑烷二酮LEAD5二甲双胍+磺脲类随机患者74610911041533581研究时间(周)5226262626年龄(岁)53.056.856.155.157.5糖尿病时间(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重(kg)98.888.681.696.385.4LEAD研究:基线资料Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57Suppl.1):A159(LEAD5). 利拉鲁肽降低HbA1c最大达1.6%全部患者,除†之前接受饮食和运动控制的患者,‡之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合SULEAD-1‡联合MetLEAD-2‡联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5-1.6单药LEAD-3†51%43%基线A1c%Met和/或SULEAD-6-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化(%)-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6) 利拉鲁肽可使更多患者达到HbA1c控制标准(<7%)#全部人群中达到ADA标准的患者(LEAD-4,-5,-6);饮食、运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者(LEAD-3);或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者(LEAD-2,-1).*p<0.01,**p<0.001,***p≤0.0001，与活性对照相比#达标的患者百分比(%)LEAD-1联合SULEAD-2联合MetLEAD-4联合Met+TZDLEAD-5联合Met+SULEAD-3单药治疗LEAD-6联合Met±SU*********************利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素艾塞那肽安慰剂Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6) 利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)10二甲双胍+磺脲类LEAD5利拉鲁肽降低FPG(2周内)降低三餐后血糖周180281226987利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg0123PPG降低(mmol/L)联合磺脲类LEAD1联合二甲双胍LEAD2二甲双胍+TZDLEAD4单用LEAD3利拉鲁肽1.8+二甲双胍+磺脲类甘精胰岛素+二甲双胍+磺脲类Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);NauckM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):84-90.(LEAD2);GarberA,etal.Lancet.2009Feb7;373(9662):473-81.(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5). 利拉鲁肽降低体重最大达3.2kg体重变化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0+2.1联合SULEAD-1联合MetLEAD-2联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5单药治疗LEAD-3联合Met和/或SULEAD-6安慰剂利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*与对照相比具有显著差异-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6) 利拉鲁肽可降低收缩压SBP变化(mmHg)联合SULEAD-1联合MetLEAD-2联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5单药治疗LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-2.5-2.0联合Met和/或SULEAD-6-1.1全部患者。***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，与基线相比。安慰剂利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6) 主要内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物-利拉鲁肽的基本介绍-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）-基于肠促胰素的治疗的比较 LEAD3：与传统药物比较 LEAD3研究设计052104Time(周)-3利拉鲁肽1.8mg一天一次(n=247)利拉鲁肽1.2mg一天一次(n=251)格列美脲8mg一天一次(n=248)T2DM，年龄18-80岁既往饮食/运动或口服药单药治疗，剂量达到最大剂量的一半HbA1c≤11.0%(饮食和运动)≥7.0%and≤10.0%(口服药)FPG7.0–13.9mmol/L(饮食和运动)≤12.2mmol/L(口服药)BMI≤45kg/m2138个研究中心（美国和墨西哥），随机双盲，双模拟研究利拉鲁肽剂量调整期利拉鲁肽1.8mg一天一次(n=154)格列美脲8mg一天一次(n=137)利拉鲁肽1.2mg一天一次(n=149)随机双盲(52周)开放性观察(52周)随机化后停用口服药Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3).Dataaremean(SD). LEAD3研究：利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标（５２周）6.59.08.58.07.57.00WeeksHbA1c(%)LEAD3,饮食运动控制的患者利拉鲁肽1.2mg单药治疗利拉鲁肽1.8mg单药治疗格列美脲8mg481216202428323640444852ChangeinHbA1c(%)*-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2-1.6-1.6-1.2-0.9Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3).Dataaremean(SD). LEAD3研究：利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标（2年）Observedmean±2SE,noimputationformissingvalues7.5%7.1%6.9% LEAD3研究：利拉鲁肽单药治疗FPG控制优于格列美脲 LEAD3研究:低血糖发生率明显低于格列美脲（2年）p<0.0001p<0.00010.230.211.76Rateofminorhypoglycemia(eventsperpatient-Year) 应用利拉鲁肽无严重低血糖发生不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率LEAD1-6荟萃分析N=3967Diabetes2010;59(Suppl.1):A208–9(764-P)低血糖事件/患者-年SlideNo.41•• LEAD3研究:利拉鲁肽降低体重并长期维持（2年）Observedmean±2SE,noimputationformissingvalues.-2.8kg-2.3kg+1.0kgChangeinbodyweight(kg)81624324048566472808896104 与传统药物比较：利拉鲁肽的特点维持血糖长期达标葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率明显低于传统药物降低体重并长期维持改善β细胞功能降低收缩压，改善CVD风险 主要内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物-利拉鲁肽的基本介绍-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）-基于肠促胰素的治疗的比较 基于肠促胰素治疗的分类Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1类似物：利拉鲁肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂如：西格列汀基于肠促胰素的治疗药物 1860研究：比较利拉鲁肽与西格列汀 已知GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂特点GLP-1受体激动剂注射不受内源性分泌制约GLP-1升至药理学水平强效降低体重恶心时有发生DPP-4抑制剂口服受内源性分泌水平的限制GLP-1水平在生理范围内升高疗效适中体重无变化耐受性良好 药理浓度的GLP-1才能够恢复其降糖作用生理水平GLP-11(15mM高糖钳夹)药理水平GLP-12(15mM高糖钳夹)00306090120时间(分)100020003000400050006000胰岛素(pmol/L)GLP-1输注时间(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间(分)胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1输注时间(1.0pmol/kg/min)血浆GLP-1:46pM健康人血浆GLP-1:41pM2型糖尿病患者血浆GLP-1:126pM2型糖尿病患者Vilsbølletal.Diabetologia2002;45:1111–9.9Højbergetal.Diabetologia200810 1860研究设计利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg筛查26周利拉鲁肽1.2mg扩展研究随机、开放、三组活性药物对照、平行研究11中心：欧洲，美国，加拿大665例患者入组基线平均HbA1c8.5%PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56. 人口学及基线资料利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg随机患者人数225221219性别：男性/女性116/109116/105120/99年龄（年）55.9(9.6)55.0(9.1)55.0(9.0)BMI,kg/m232.6(5.2)33.1(5.1)32.6(5.4)糖尿病病程6.0(4.5)6.4(5.4)6.3(5.4)HbA1c%8.4(0.8)8.4(0.7)8.5(0.7)FPG,mmol/L10.1(2.4)9.9(2.4)10.0(2.0)血压,mmHg:SystolicDiastolic131.2(14.4)80.3(9.0)133.4(14.5)81.5(8.5)132.1(14.8)81.9(9.1)Dataaremean(SD)unlessstatedotherwisePratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56. Bothp<0.00010.0Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysissetlastobservationcarriedforward(LOCF).p-valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26.Estimatedtreatmentdifferencesarefromananalysisofcovariance(ANCOVA)modelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariate平均HbA1c变化PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56. SlideNo52达到ADA/EASD及AACE血糖控制标准患者比例ADA/EASD<7.0%AACE≤6.5%56%35.1%21.2%43.7%22%11.3%p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0059LOCFFASSubjectsreachingtarget(%)PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56. 平均体重变化Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysissetLOCF.p-valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26.EstimatedtreatmentdifferencesarefromanANCOVAmodelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariateBothp<0.0001-0.96-2.86-3.38PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56. 轻度低血糖事件(confirmed<3.1mmol/L)Onemajorhypoglycaemicepisode(liraglutide1.2mggroup;bloodglucoselevel,3.6mmol/L)withoutseizuresorcomaDataarefromthesafetyanalysissetPratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56. 复合终点HbA1c<7.0%,无体重增加及低血糖事件24.0%17.1%13.5%6.2%HbA1c<7.0%,无体重增加且SBP<130mmHg34.9%45.9%p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0005SBP,systolicbloodpressurePratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56. 伴有恶心的患者比例(%)使用利拉鲁肽的患者出现恶心症状，往往呈一过性16DataarefromthesafetyanalysissetPatients(%)10864201214Liraglutide1.2mgLiraglutide1.8mgSitagliptin100mg024681012141618202224263412111NumbersnexttodatapointsarenumbersofpatientswithdrawnduetonauseaTime(weeks)PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56. GLP-1受体激动剂的比较Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1类似物：利拉鲁肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂如：西格列汀基于肠促胰素的治疗药物 出现抗体增多的患者比率利拉鲁肽1020406080100艾塞那肽+二甲双胍243%8.6%97%的氨基酸与人GLP-1同源53%的氨基酸与人GLP-1同源利拉鲁肽抗体未导致疗效降低Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092内源性人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽:与人GLP-1同源性高，较少产生抗体SlideNo.58•• LEAD6研究设计BID,twicedaily;OD,oncedailyBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).T2DM18–80岁HbA1c:7.0-11.0%BMI≤45kg/m2二甲双胍和/或磺脲类10gBID22周利拉鲁肽(n=233)0.6mgOD1周1.2mgOD1周二甲双胍和/或磺脲类继续使用，剂量同前1.8mgOD24周Exenatide(n=231)5gBID4周0.6mgOD1周1.8mgOD14周1.2mgOD1周入选26周14周132个研究中心（美国和欧洲），随机，开放，平行研究延长观察期 人口统计学资料及患者基线特征Buseetal.Lancet2009;374:39–47利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID随机入组人数233231性别（男/女）114/119127/104年龄（岁）56.3(9.8)57.1(10.8)BMI（kg/m2）32.9(5.5)32.9(5.7)糖尿病病程（年）8.5(6.2)7.9(5.9)既往治疗（%）：二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类64(28)145(62)24(10)63(27)147(64)21(9)HbA1c（%）8.2(1.0)8.1(1.0)FPG（mmol/L）9.8(2.5)9.5(2.4)血压（mmHg）：收缩压舒张压132(16.2)80(8.4)134(17.0)79(8.9)除特殊说明，数据均为均数（标准差） *Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009LEAD6：与艾塞那肽相比，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10µgBID箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间(h)0246810***12141618202224利拉鲁肽浓度(nmol/L)艾塞那肽浓度(pmol/L)SlideNo.61•• 利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47-1.12-0.79 利拉鲁肽组患者HbA1c的达标率更高Buseetal.Lancet2009;374:39–4754433521 LEAD6研究：利拉鲁肽控制FPG显著优于艾塞那肽 利拉鲁肽组患者平均体重降低3.2KgBuseetal.Lancet2009;374:39–47Mean(2SE)两不同治疗组间无显著性差异 利拉鲁肽组平均降低sBP2.51mmHgMean(2SE)两不同治疗组间无显著性差异Buseetal.Lancet2009;374:39–47-2.51-2.00 LEAD6研究：利拉鲁肽改善β细胞功能优于艾塞那肽较基线改善32.12%较基线改善2.74%p<0.0001Liraglutide1.8mgODExenatide10μgBIDBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6). 疗效总结利拉鲁肽1.8mgOD与艾塞那肽10μgBID相比：降低HbA1c的效果更显著控制FPG的效果更优患者HbA1c达标率（HbA1c<7.0%和≤6.5%）更高减轻体重及降低收缩压方面二者相当有效改善β细胞功能利拉鲁肽在良好控制血糖的同时安全性如何？ 利拉鲁肽轻度低血糖（确定血糖<3.1mmol/L）发生少于艾塞那肽艾塞那肽组有两次重度低血糖事件发生Buseetal.Lancet2009;374:39–471.932.60 利拉鲁肽组发生恶心的频率显著低于艾塞那肽数据为占所暴露于治疗的患者人数的比例(%)(安全人群)Buseetal.Lancet2009;374:39–47***p<0.0001不同治疗组间比较(利拉鲁肽治疗与艾塞那肽治疗比较，发生恶心的比值比为0.448) 安全性小结利拉鲁肽1.8mgOD与艾塞那肽10μgBID相比：更少的轻度低血糖风险更少的重度低血糖发生(利拉鲁肽组为0，艾塞那肽组为0.02次/患者·年)更少的持续性恶心Buseetal.Lancet2009;374:39–47 LEAD-6总结利拉鲁肽1.8mgOD与艾塞那肽10μgBID相比：降低HbA1c和FPG更优减轻体重及降低收缩压相当更少的轻度低血糖发生风险，无重度低血糖发生更少的持续性恶心发生Buseetal.Lancet2009;374:39–47 LEAD-6延长研究：研究设计入组条件：1.18–80岁的2型糖尿病患者2.HbA1c:7.0–11.0%3.BMI≤45kg/m2利拉鲁肽(n=233)0.6mgOD1周1.2mgOD1周1.8mgOD24周继续试验前的二甲双胍和/或磺脲类服用剂量艾塞那肽(n=231)5gBID4周10gBID22周筛选26周延长:14周利拉鲁肽1.8mgOD14周BID:每天两次;OD:每天一次;BMI:体重指数利拉鲁肽1.8mgOD12周1.2mgOD1周0.6mgOD1周在美国及欧洲132个中心进行的随机、开放、双对照研究Buseetal.Diabetescare.2010 艾塞那肽转为利拉鲁肽后患者HbA1c继续下降LiraglutideExenatideExenatidegroupswitchedtoliraglutide(week26)LiraglutideliraglutideExenatideliraglutide0Time(weeks)HbA1ctargetMean(2SE)0–26周的数据仅为参加LEAD-6延长研究的患者数据Buseetal.Diabetescare.2010 艾塞那肽转为利拉鲁肽后患者HbA1c显著下降p<0.0001Week26:7.2%ExenatideliraglutideMean(2SE)Week26:7.0%LiraglutideliraglutideBuseetal.Diabetescare.2010 LEAD-6&延长试验:低血糖发生情况Eventsperpatientyear(n)Exenatidegroupswitchedtoliraglutide(week26)LiraglutideExenatideLiraglutideliraglutideExenatideliraglutidep=0.0131Weeks0–26Weeks26–40Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)Buseetal.Diabetescare2010Exenatideliraglutide LEAD-6：两者治疗手段均能有效降低体重Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-1303(LEAD-6ext;changeinbodyweightfrombaselinetoweek40)Dataforweeks0–26areonlyforpatientswhoparticipatedintheLEAD-6extensionphaseMean(2SE) LEAD-6及其延长研究结论艾塞那肽可以方便、安全的转为利拉鲁肽治疗艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗可以进一步降低HbA1c，并能持续减轻体重 小结利拉鲁肽葡萄糖浓度依赖性调节胰岛素、胰高糖素的分泌改善β细胞的功能，降糖效果迅速、高效、持久发生低血糖的风险低，用药2周后胃肠反应迅速降低有效减轻体重 诺和力®(利拉鲁肽)使用简单方便每日应用一次，治疗剂量固定可在任何时间注射，与进食无关根据诺和力®(利拉鲁肽)中文说明书 利拉鲁肽-基于GLP-1的2型糖尿病治疗药物诺和力®(利拉鲁肽)全面应对T2DM治疗的挑战葡萄糖浓度依赖性降糖降低体重降低收缩压直接保护β细胞血糖控制体重心血管作用β细胞功能诺和力®(利拉鲁肽)——开启2型糖尿病治疗新篇章!LIRA-2011-9 利拉鲁肽Victoza胜利之药 糖尿病膳食计算 糖尿病(DiabetesmellitusDM)：是由于体内胰岛素分泌量不足或者胰岛素效应差，葡萄糖不能进入细胞内，结果导致血糖升高，尿糖增加，出现多食、多饮、多尿、而体力和体重减少的所谓“三多一少”的症状 一、糖尿病的流行病学（一）患病率中国预防医学科学院1998年在（中国糖尿病流行特点研究）中报道，糖尿病标化患病率为3.21%，耐糖量降低的标化患病率为4.76%。糖尿病发病正呈增高趋势，目前在农村地区的患病率比城市的增长速度更快。 （二）糖尿病的危险因素1、饮食因素能量、脂肪摄入过多，膳食纤维、维生素、矿物质摄入过少。2、生理病理因素。3、社会环境因素。4、遗传因素。 二、糖尿病诊断和分型（一）诊断标准＊有糖尿病症状任意一次血糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/l)。空腹至少8h后血糖浓度≥126mg/dl（7.0mmol/l)或者＊OGTT2小时的血糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/l) （二）分型根据美国糖尿病协会1997年提出的糖尿病分型标准，糖尿病可分为：1、Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）2、Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）3、其他型糖尿病。 （三）营养因素对糖尿病的影响1、能量：饮食过多而不节制，能量过剩，引起肥胖是糖尿病诱发的主要原因之一。热能的摄入量过多易导致肥胖，肥大的脂肪细胞对胰岛素的反应缺乏敏感性，因而使葡萄糖的吸收和利用受到限制（胰岛素抵抗）；而为了维持葡萄糖在体内的稳态，胰脏必须分泌更多的胰岛素，造成了高胰岛素血症。 2、碳水化合物食物中的碳水化合物种类与数量对血糖的高低及上升的速度都有明显的影响。每种食物对血糖的影响程度都可用血糖指数表示：食物餐后2小时血浆葡萄糖曲线下总面积血糖指数=×100等量葡萄糖餐后2小时血浆葡萄糖曲线下总面积 低血糖指数的食物(指数<55，以葡萄糖数量是100为基数)，能够使血糖缓慢但有规律地升高。糖分在肌体内扩散的速度是逐步的，渐进的，因而能够保证持续的能量供给。低血糖指数的食物：面条、通心粉、黑米粥、大麦粥、玉米面粥、玉米糁粥、粉条、藕粉、魔芋、豆腐及豆类食物、牛奶及奶制品、除已知的西瓜、菠萝外大部分水果 高血糖指数食品(指数>70)会引起血糖急剧地大幅度升高。这种能量供应只能维持较短的时间，身体很快又会感到饥饿乏力。加工越精细、加工温度越高的食物血糖指数越高富强粉馒头88、白面包87高血糖指数食品还会导致胰岛素大量分泌。位于55-70之间的血糖指数被称为血糖指数适度。 血糖指数小于55的食物食物GI食物GI樱桃22±0果糖23±1李子24±0柚子25±0红小扁豆26±4四季豆27±5全脂奶粉27±7鲜桃28±0绿小扁豆30±4干杏31±1脱脂奶粉32±5苹果36±2梨36±3柑43±4乳糖46±3猕猴桃52±6香蕉53±6荞麦54±4 血糖指数大于55的食物食物GI食物GI芒果55±6葡萄干64±11甜菜64±16黑麦粉面包65±2蔗糖65±4菠萝66±7全麦面包69±2大麦粉69±5白面包70±0小米71±10胡萝卜71±22西瓜72±13蜂蜜73±15南瓜75±90葡萄糖97±3麦芽糖105±12 3、脂肪膳食中的过多的能量物质均以甘油三脂储存在体内的脂肪细胞内，并引起肥胖，进而诱发糖尿病。 4、蛋白质、矿物质目前并未发现蛋白质与糖尿病发病有直接的关系，但是，参与能量代谢三大物质是相互关联，相互影响的，碳水化合物代谢紊乱，必然会导致蛋白质代谢的变化。 （四）糖尿病的营养防治1.维持理想体重2.维持理想的代谢值，包括:=血糖值=血脂肪值=血压3.預防和治疗糖尿病慢性合并症。4.健康饮食选择和运动，改善健康。5.依个人状况和文化差异，以及尊重个人之改变意愿，调整其营养需求。 糖尿病常见的饮食治疗1、精确计算法2、固定主食法2、食品交换法。粗略计算方法,但它的优点是可以根据等热量的食物,在蛋白、脂肪、碳水化合物含量差不多情况下,进行食品交换，避免摄入食物太固定化，使营养更加平衡，并能增加生活乐趣。 一、精确计算法根据体重、体型、体力劳动强度总热能蛋白质脂肪碳水化合物分配到各餐配餐 1、每日所需的总热量（1）确定标准体重及体型（2）根据体型决定能量供给量 体型的判断标准标准体重（kg）=身高（cm）105正常体型——=标准体重+/20%标准体重消瘦体型——<标准体重20%标准体重肥胖体型——>标准体重+20%标准体重 热能供给量标准(kcal/kg.bw)(MJ)体型肥胖正常体重消瘦卧床休息1515~2020~25轻体力劳动20~253035中等体力劳动303540重体力劳动354045~50 2、碳水化合物控制原则控制总摄入量的同时，对碳水化合物的摄入时间、每次摄入量以及碳水化合物的种类均要保持稳定性。一般而言：碳水化合物的摄入量一定时，多次少量的摄入较一次大量摄入的效果好。 碳水化合物的摄入量日本——总热能的64%，印度——70%西方国家也有明显的上升趋势。我国——目前基本采用60%。 碳水化合物摄入不宜过高或过低，对糖尿病的的血糖控制都不好。如低于150g可引起体内脂肪代谢过度，导致酮症酸中毒。一般中等体力劳动每日碳水化合物摄入量介于200~300g（相当于粮食250~400g）为宜。碳水化合物摄入总量应占总热能的60%。 碳水化合物的种类选择关于碳水化合物的种类，应该严格控制单糖及双糖的使用量。因为这些糖类易于吸收.最好选用多糖类食物如米、面、玉米等。少选择血糖指数高的食品多用血糖指数高的食品。 3、蛋白质糖尿病人糖异生活跃，蛋白质消耗量增加，因此膳食中蛋白质的供给量应充足，以占总热能的15~20%为宜。但这个比例可随病人的病情及生理状况而变。如营养不良、感染、妊娠慢性肾炎在肝功能于代谢允许的情况下应增加蛋白质的摄入量。而病人如有肾功能衰竭、尿毒症、肝昏迷等并发症时则应控制蛋白质的摄入量。 4、脂肪量：占总热能的20~25%（﹤60g）种类：P/S﹥1.5以上（P过高会导致胆固醇升高。胆固醇﹤300mg 5、维生素、矿物质维生素需要量与正常人相同。供给充足的复合维生素B。手术、感染、吸收不良或有其它并发症时，维生素的需要量增加。矿物质病情控制不良/利尿剂/大剂量胰岛素钠、钾、氯等元素的缺乏。同时供给丰富的钙、磷、铜、碘、镁、锌、铬等。 6、膳食纤维膳食纤维具有降血糖的作用，可延缓碳水化合物的吸收，降低餐后血糖水平，所以糖尿病病人应多进食含膳食纤维的粗粮。 膳食计算方法1.体型及标准体重的计算2.确定患者标准体重每日所需的热能。3.计算出各种热能营养素的供给量。（碳水化合物占60%、蛋白质15%、脂肪25%）4.制定每日三餐能量分配比5.确定食物供给量和内容6.安排食谱 能量1800kcal糖尿病膳食计算首先:计算三餐能量比步骤：1、计算碳水化合物2、计算蛋白质3、计算脂肪 食物食物可食部能量蛋白质脂肪碳水化合物钙锌铁B1维C稻米1003467.40.877.2131.72.30.11小米1003589.03.173.5411.875.10.33富强粉10035010.31.174.6300.963.00.15荞麦粉1003249.32.366.5473.626.20.28燕麦1003679.26.761.61862.597.00.30玉米面1003408.13.369.6221.423.20.26猪里脊10015520.27.90.762.301.50.12牛奶100543.03.23.41040.420.30.14鲫鱼8910817.12.73.8791.941.30.04豆腐干10015315.86.28.51731.83.90.03鸡蛋8815612.811.11.3441.012.30.13菠菜89242.60.32.8660.852.90.1132芹菜60131.40.21.3380.386.90.195.0海带100141.10.12.12410.663.30.10苹果78540.30.312.580.140.30.034柚子69410.80.29.140.400.30.0323男女RNI80015151.41.3100 早餐午餐晚餐g碳水化合物8110881蛋白质20.52720脂肪152015 早餐食物计算：碳水化合物81g蛋白质20.5g脂肪15g程序1计算碳水化合物主食2种蔬菜100g豆腐干？蔬菜100g碳水化合物1.3g81-1.3=79.320%喝粥燕麦粥15.3g/66.1=24g80%玉米面和标准粉30%给玉米面23g50%标准粉32g程序2计算蛋白质20.5-主食和蔬菜，剩余1/3给豆制品2/3给动物蛋白豆制品量设定后将碳水化合物量计算好，减去豆制品碳水化合物含量，在计算主食/程序3计算脂肪15g减去所安排的食物脂肪量，剩余为烹调油程序4安排食谱'