陕西省药监局王力2010年药品GMP培训PPT 298页

'药品GMP培训陕西省食品药品监督管理局药品不良反应监测中心王力1 第一讲基本概念2 《药品生产质量管理规范》3 药品质量标准【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】【卫生学检查】4 质量标准不能反映的问题“齐二药”、“华源”、“华联”等。5 差错污染6 污染生产环境（如空气、水质）、生产设施（如厂房、设备、设施）、生产用的物料（如原辅料、包装材料、容器、工具）和生产人员（管理人员，辅助人员）都会携带、沾染、附着或产生微粒和微生物而成为污染源。7 医药工业洁净厂房是用来对进入药品生产控制区的空气、人员和物料进行净化的消毒设施。为了有效地控制环境中的微粒和微生物，则必须最大限度控制产生微粒和微生物的污染源。8 为取得空气净化的良好效果，必须综合考虑以下三项措施：空气要过滤（处理）气流要组织气压要控制9 空气过滤洁净厂房的空气净化系（HVAC)由空气过滤和空气处理两部分组成。10 常用过滤器的习惯分类性能指标额定风量下的效率E%额定风量下的初阻力Pa初效C3（EU3）粒径≥5.0µm80>E≥20≤50中效F5（EU5）粒径≥1.0µm70>E≥20≤80亚高效F7（EU7）粒径≥0.5µm99.9>E≥95≤120高效H13（EU13）粒径≥0.3µmA级≥99.9B级≥99.99≤190≤220C3为欧洲新规格,EU3为欧洲旧规格。11 周边环境对生产的影响相应室内含尘浓度N（O.5μm粒/L）不同室外含尘浓度N（≥O.5μm粒/L）初+中+中效初+中+亚高效初+中+高效10,0001.101307150100,0009,3041,6601501000.00088,79715,18815112 初效冷却器加热器加湿器中效送风管回风管HVAC是HeatingVentilationandAirConditioning首字母的缩写，通称为供热、通风和空气调节。高效新风空气净化示意图洁净厂房风机13 气流组织要合理为了达到特定目的而在室内造成一定的空气流动状态与分布，通常称气流组织，它主要功效在于将室内污染物质有效地从回风口排出。14 气压控制要正确A、为防止室外含尘空气从门窗或其它缝隙漏入，室内必须维持一定正压。同样，相邻两个不同空气洁净度等级的房间之间，为保证各自洁净度，也必须控制一定正压值。15 我国现行GMP规定，不同空气洁净度等级相邻洁净室之间的静压差应大于5Pa，洁净区与非洁净区之间的静压差应大于10Pa。16 此规定是人为的，我国执行的计量单位为公制单位，故长度的最小刻度为1mm，1mm水柱等于10Pa。专家们经测试认为：人的眼睛最小分辩率为最小刻度的一半，1mm的一半即O.5mm,O.5mm水柱为5Pa。（1mm汞柱为133.322Pa）17 在英、美等国家，执行的是英制单位。其长度单位的最小刻度为0.1英吋，0.1英吋等于2.54mm。故规定洁净区与非洁净区的静压差为25.4Pa，相邻洁净室之间的静压差为12.7Pa。18 B、要实现室内正压，必须使送风量大于室内排风量、漏风量的总和。其正压值则可通过调节送风量和排风量加以控制。19 C、对于青霉素类特殊药物，既要防止室外未净化的空气对它的污染，又要防止由于它的扩散而污染其他房间，于是制造或分装青霉素类特殊药物的洁净室必须保持正压，以抵制外来空气污染，20 同时为了不使室内青霉素逸出，只有提高邻室正压使制造分装青霉素洁净室相对邻室的正压为相对负压。这种情况也适用于室内粉尘大的洁净室。21 D、为了客观反映洁净区与非洁净区之间以及两相邻房间之间压差，常常需配置指示压差装置（压差表），我们建议量程达0–60Pa的那种。22 ●这里需要说明的是：压差表不属于法定检测的计量器具，因为它只规定低限，没有规定高限。国家质量技术监督局在2005年10月发出公告，指出压差表不是强检仪表。23 ●压差表安装位置：▲人、物流动的地方（洁净区与非洁净区之间）。▲需显示相对负压的地方。▲空气洁净度等级不同的相邻房间之间（尤其是万级套百级区域对走廊，对隧道烘箱的地方）。24 人员净化在外来空气这个污染源得以控制前提下，其余污染源中，人是最大的污染源，下表为某公司对洁净室微粒来源的测试资料。25 发生源占百分比（%)从空气中漏入从原料中漏入从设备运转中产生人生产过程中产生由人员因素造成7825253526 厕所浴室换鞋脱外衣洗手穿洁净工作服手消毒气闸室或空气吹淋室产品生产区进出27 厕所浴室换鞋脱外衣脱内衣洗脸手腕穿无菌内衣手消毒穿无菌外衣手消毒气闸室或风淋产品生产区换无菌鞋28 洗澡应在下班后洗澡。因为刚洗澡后干燥的皮肤掉的皮屑量为平时的20倍。人体皮肤上的油脂可以保护皮肤不脱落或少脱落皮屑。29 工作服要能包盖全部头发、脚部。帽子无帽沿，右边向下延伸部分，能盖住头发。用鞋套代替工作鞋，底部用二层或三层布缝成鞋底。30 工作帽工作鞋31 物料净化：物料的传入（一）：生产中使用的原辅料，包装材料及容器等进入洁净区前应有效地清除外表面沾染的微粒和微生物。为此，物料净化室应包括外包装清洁室，缓冲间。32 原料药内包外包传递窗原料药33 拆外包或外清洁缓冲间洁净区34 万级走廊功能间隧道烘箱（层流）灌封理瓶、洗瓶灭菌前室35 万级走廊功能间缓冲间隧道烘箱（层流）灌封理瓶洗瓶灭菌前室36 规范要求直接接触药品的包装材料的最终处理的环境为10,000级。检查评定标准新增（*7010）条规定：无菌药品生产用物料、容器、设备或其它物品进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。37 青霉素类药品的传出，应设置绝对负压区，确保人身安全。外清气闸功能间功能间换鞋男一更女一更缓冲女二更男二更内包间外包间●●●●●绝对负压区.静压差小于0帕●指示压差装置38 由绝对负压区抽出的空气必须经过灭活处理后方可向室外排放碱池来自绝对负压区的空气初效过滤器高效过滤器风机排放微量青霉素检测取样点39 差错40 技术标准标准管理标准文件操作标准记录41 写好你要做的；做好你所写的；记好你所做的。不要害自己；不要害别人；不要被别人害。42 人员培训人员培训管理文件培训计划培训的实施（记录）考试与考核43 验证空气净化系统验证工艺用水系统验证主要设备验证清洁方法验证生产工艺验证44 QA组织机构正常运行的程序45 第二讲检查评定标准检查条款及常见缺陷46 一、机构与人员47 *0301企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。48 ·有些企业有组织机构图但没有设立各机构的文件。·组织机构图不健全，有些岗位未在组织机构图中体现，未将所有的职责明确到相关部门。49 ·有些企业的工作程序朝令夕改，由老板口头决定；有些文件规定一个部门的职责，执行却为另一个部门，如有些企业生产指令规定由生产部下达，但执行的时候却由生产车间下达，或生产部下达月生产计划，车间下达批生产计划。50 ·有些企业将部门职责与岗位职责混淆，未对所有岗位的职责明确。·部门职能与岗位职责有重叠现象。51 ·组织机构实际运行与文件规定不一致。生产质量岗位职责的内容划分不符合GMP要求（如印刷性包装材料印刷前的核对工作划分到生产部或技术部，与规范规定必须由质量管理负责不符）。52 ·总公司下设有几个子公司，仅总公司有《药品生产企业许可证》，在企业组织机构图中，企业一级没有生产和质量管理部门，企业负责生产和质量的负责人不能有效地履行职责。53 0302应配备一定数量的与药品生产相适应的管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责。（将“生产经验及工作能力，应能正确履行其职责”提到议事议）。54 ·部分岗位人员人员不具备相应的学历与资历，由于水平的问题常常造成文件的制订就有问题，对文件和制度的执行力也不足，对工艺规程不验证等。55 ·部分人员承担的岗位太多，不能良好地履行各项职能。·不能确保每一班、每一车间都有QA在工作现场。·主管生产、质量的副总兼生产部或质量部经理。56 *0401主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。（改非星号为星号，并提出“应对本规范的实施和产品质量负责”的规定）57 ·主管生产和质量管理的企业负责人的学历、资质证明性材料不符合要求。·主管生产和质量管理的企业负责人相关工作经验不符合要求。58 ·主管生产和质量管理的企业负责人为临时借调人员或招聘人员，并未参与文件的制订，谈不上对本规范的实施和产品质量负责。59 *0402生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。（改非星号为星号，其余未变）60 *0403中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。（改非星号为星号，其余未变）61 ·无相关资料证明其具有中药专业知识。62 *0501生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。（改非星号为星号，并增加“有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理”的内容）63 ·生产管理和质量管理的部门负责人学历、专业不符合要求。·生产管理和质量管理的部门负责人实际工作能力无法满足生产管理、质量管理的需求。64 ·生产管理和质量管理的部门负责人为临时借调人员或招聘人员，并未参与文件的制订。·生产管理和质量管理的部门负责人无相关药品生产经验。65 *0502药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。66 0601企业应具有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。（改6105为0601并增加岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案）67 ·不重视人员的培训，把人员培训认为是GMP认证需要的一种形式。制定的培训计划空泛，或计划不落实。·培训时间安排仓促，培训内容简单，培训不分层次，不分工作岗位，年复一年培训一个内容，考核一个题目。68 ·缺正式的培训记录，培训组织工作很随意，培训之后无任何记录体现。·缺乏按GMP规定的连续性培训，第一年培训内容很完整，第二年培训内容大部分完整，第三年培训内容就大部分不完整，很多企业无法持续地开展培训工作。69 ·缺乏文件变更后的培训，在实际操作过程中，由于文件发生变更，从培训资料里面却找不出对变更后文件的培训记录。·培训的针对性太差：培训采取“大锅饭”的方式。70 ·缺乏对员工培训效果的评估或检测体系以确保相应培训的效果。没有有效的评估体系对培训结果进行评估，很多评估都是浮于表面形式，甚至未展开效果评估。71 ·针对性不强。例如，某企业的一名清洁工的培训资料中竟然出现对检验专业知识的培训。·培训文件无培训对象。72 ·没有文件规定确保员工接受培训后才能行使其工作。尤其针对一人多岗或转岗人员，在培训资料里面很难体现转岗或多岗的培训资料。73 ·岗位的培训出现漏项，未进行全方位的培训。譬如，企业负责人未进行药事法规的培训，洁净区维修人员未进行洁净作业培训，等等。74 ·辅助人员（水系统操作工、锅炉工、电工、机修工等）未参加规范的培训。公司培训档案、个人培训档案不完善。75 *0602企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。（新增）76 ·法规培训不仅仅是指《药品管理法》的培训，应该是对药品监督管理部门的相关法规的全方位的培训。77 0603从事药品生产操作的人员应经相应的专业技术培训上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。（增加具有基础理论知识和实际操作技能的内容）78 ·培训的有效性差，操作人员不能将培训转化成实际操作。·人员培训管理文件未规定从事药品生产操作的人员应经相应的专业技术培训上岗。·有些企业对员工首先通过通用文件的培训既可上岗，然后是试用期的岗位培训。79 0604从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。80 0605中药材、中药饮片验收人员应经相关知识的培训，具有识别药材真伪、优劣的技能。81 ·培训档案中缺乏中药鉴定方面的培训内容或内容不全。·培训的有效性差，中药材、中药饮片验收人员不能识别药材真伪、优劣。82 *0606从事药品质量检验的人员应经相应的专业技术培训上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。（改非星号为星号，并增加“具有基础理论知识和实际操作技能”的内容）83 ·不能完全相信当地药检部门的培训证书，某企业学舞蹈专业的人员，在当地药品检验所学习一周既获得证书上岗。84 0607从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经专业的技术培训上岗。（新增）85 0608从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）应均根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。86 0609进入洁净区的工作人员(包括维修、辅助人员)应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核。（原5303款）87 0701应按本规范要求对各级员工进行定期培训和考核。（基本未变，但是规定了定期的问题）88 0801企业的生产环境应整洁；厂区地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得互相妨碍。89 ·厂区环境不整洁，存在卫生死角，特别是垃圾站、排水沟。·锅炉房的煤场未建房屋，煤渣场未固定区域，易造成粉尘飞扬。·阴沟未密闭或加防护网，成为鼠类、虫类出入的通道。90 0901厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。91 0902同一厂房内的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。92 ·把房间设计成为人员、物料进出的通道。常见的是穿越岗位，如物流通道不畅，与物料进入缓冲间相连的直接是物料暂存间而不是物料通道。·灯检前后、灭菌前后不能有效分开。93 1001厂房应有防止昆虫和其它动物进入的有效设施。94 ·人流、物料通道的灭蝇灯位置不当（安装在门外、太高、离门距离太大），起不到实际效果。·排风扇等与外界相通的部位无纱窗或百叶等设施防止昆虫的进入。95 1101洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。96 ·洁净区内表面采用的装饰材料不能耐受清洗和消毒，无相关证明材料。·施工质量不好导致洁净区的物料、气体、水等各种管道与内表面交接部位未密封。97 ·部分排水、排气（汽）管道未密封，也未采取液封等装置。·在实际认证中这些问题不多，在飞行检查中，问题暴露的较多。甚至顶棚有锈斑。98 1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。(基本未变，增加以减少灰尘积聚和便于清洁的内容)99 ·部分砖混结构的旧厂房将墙壁与地面的交界处改造成弧形，但重新出现了两个边角死角，更易造成尘粒的累积。·有些企业将顶棚与墙壁也作成弧形。100 1103中药生产的非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹。(基本未变，删除是否有对加工品造成污染的可能的语句)101 ·中药生产的非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面因施工技术原因导致不平整、不易清洁，易起壳、脱落。·中药生产的非洁净部分房间（提取、浓缩等）墙壁、天棚等内表面因排湿不良产生霉迹。102 1201生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染。（使原款内容更细化、更具体）103 ·生产批量与实际生产操作间的面积不匹配或连续批次生产时，面积较小的生产车间的中转间不够使用。104 1202中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。（将原来2302、1202两款合并为本款）105 1203中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的排风和防止污染及交叉污染等设施。(增加并有良好的排风和防止污染及交叉污染等设施的内容、删除蒸、炒、炙、煅）106 1204净选药材的厂房应设拣选工作台，工作台表面应平整、不易产生脱落物。107 1205净选药材的厂房应有必要的通风除尘设施.（新增）108 1206原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。109 1207贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料、中间产品、待验品和成品，避免差错和交叉污染。110 1208易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和贮存的厂房设施应符合国家有关规定。(基本未变，删掉了开头“原料药的”)111 *1209中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。、（新增）112 ·净药材的定义：净药材是指拣选后的药材还是清洗后的药材。113 1301洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施应易于清洁。114 1401洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度应达到300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。厂房应有应急照明设施。115 *1501进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。116 1502洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。117 1503非最终灭菌的无菌制剂应在百级区域下进行动态监测微生物数。（新增）118 1504洁净室(区)的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。119 *1505产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。（改非星号为星号，并删除非无菌药品空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室是否保持相对负压；明确规定不得利用回风）120 1506空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。121 *1601洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。122 ·洁净室（区）内的部分管道保温层粗糙或有纤维、颗粒性物质脱落，或者包裹不理想，有缝隙。·洁净室（区）内的灯具与顶棚交接处有缝隙。·对条款的理解要能够举一反三，如洁净区与非洁净区相通可用该条。123 1602空气洁净度等级不同的相邻房间(区域)之间或规定保持相对负压的相邻房间(区域)之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置,并记录压差。124 ·所选用的压差指示装置的量程偏大或者偏小，无法准确指示静压差。·压差指示装置安装位置不对，没有气流关系的位置也安装了压差指示装置。·静压差不符合规定。·有些静压差过高，说明回风有问题。125 1603空气洁净度等级相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。（新增）126 1604非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。127 1605用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。128 ·要达到密闭、通风这一要求，生产车间的安装应和洁净厂房一样，只是没有过滤器和温湿度控制。129 1701洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18－26℃，相对湿度应控制在45－65％。130 ·洁净区的房间或区域主要操作间无温湿度显示装置。·空调系统无加湿、除湿功能。131 ·特殊工艺要求的操作区域无调空装置。如高温干燥间无排风散热装置、洗刷间无除湿装置。·往往对于温湿度达不到要求的时间里没有处理措施。132 *1801洁净室（区）的水池、地漏不得对药品产生污染，100级洁净室(区)内不得设置地漏。（删除无菌操作的字面，核心意思未变）133 1901不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员和物料出入，应有防止交叉污染的措施。(基本未变)134 *190210,000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越较低级别区域。(基本未变)135 *1903洁净室(区)与非洁净室(区)之间应设置缓冲设施，洁净室(区)人流、物流走向应合理。136 ·缓冲设施的使用要正确137 *2001生产青霉素类等高致敏性药品应使用独立的厂房与设施、独立的空气净化系统，分装室应保持相对负压。排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口。(基本未变)138 *2002生产β-内酰胺结构类药品应使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。(基本未变)139 *2101避孕药品生产厂房与其它药品生产厂房应分开，应装有独立的专用空气净化系统。生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理。(基本未变)140 *2102生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。（将原来清洁验证扩大至净化系统及防护系统等方面其余未变）141 *2211生物制品生产的厂房与设施不得对原材料、中间体和成品存在潜在污染。142 *2215以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品应使用专用设备，应与其它生物制品的生产严格分开。143 2221用于加工处理活生物体的生物制品生产操作区和设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。144 2301中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作应与其制剂生产严格分开。145 2401厂房必要时应有防尘及捕尘设施。146 ·部分企业在产尘量大的房间设有捕尘设施，但没有送回风系统，在停止捕尘时，房间成为死角。147 2402中药材的筛选、切制、粉碎等生产操作的厂房应安装捕尘设施148 2501与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。149 2601仓储区应保持清洁和干燥，应安装照明和通风设施。仓储区的温度、湿度控制应符合储存要求，按规定定期监测。150 ·仓储区无除湿设施，或通风设施进行气流交换仍不能降低湿度；或具备除湿设施，但未根据仓储区的实际情况及时开启。·仓储区的温湿度不符和相应的物料贮存条件（需阴凉、干燥贮存的物料的贮存条件达不到要求）。151 2602如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。（新增）152 *2701根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。（改非星号为星号，并强调了“根据生产工艺要求”，即工艺无要求者可以不设；其余基本未变）153 2801质量管理部门根据需要设置的实验室、中药标本室、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开154 ·生产车间设置的中间产品检验室，往往与质量管理部门的实验室相混淆。有些企业是质量管理部门管理的，有些是生产车间管理的。生产车间的可以，质量管理部门的不行。155 2802生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定等应分室进行。156 2901对有特殊要求的仪器、仪表应安放在专门的仪器室内，应有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。157 3001实验动物房应与其它区域严格分开，实验动物应符合国家有关规定。158 *3002用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室应与制品生产区各自分开。159 *3003生物制品所使用动物的饲养管理要求，应符合实验动物管理规定。160 3101设备的设计、选型、安装应符合生产要求，应易于清洗、消毒或灭菌，应便于生产操作和维修、保养，应能防止差错和减少污染。161 *3102无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。（改非星号为星号，规定无菌产品使用的灭菌柜必须符合此款）162 3103生物制品生产使用的管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）应使用蒸汽灭菌。163 3201与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。164 3202洁净室(区)内设备保温层表面应平整、光洁、不得有颗粒性等物质脱落。165 *3204无菌药品生产中过滤器材不得吸附药液组分和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材。（改非星号为星号）166 3205生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。167 3206原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或贮存。（新增）168 3207与中药材、中药饮片直接接触的工具、容器表面应整洁、易清洗消毒、不易产生脱落物。169 3208设备所用的润滑剂、冷却剂等不的对药品或容器造成污染170 设备的传动部件密封良好，防止润滑油、冷却剂的泄漏对物料的污染。用一伞状或碗状的装置，固定在搅拌轴上，防止润滑油通过机械密封装置泄漏到罐体内。171 3301与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。172 （1）在管道上用箭头表示流向，用中文标明管内物料名称。●注意应包括空气净化系统的新风管、送风管、回风管应标明管内物料名称、流向。。173 （2）管道、设备涂色建议：①不锈钢、非金属的管道及设备不涂色，即为本色。②设备或管道保温层外有铝皮（或不锈钢皮）进行铠装时不涂色。174 ③其余管道颜色建议采用绿色—水；铝色—蒸汽；浅兰色—空气或氧气；白色—真空；黑色—其他液体；紫色—酸；粉红色—碱（原国家医药管理局发布《医药工业设备及管路涂色的规定》1988年11月29日发布）175 *3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。（改非星号为星号）176 *3402注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下保温循环。生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。（此为3404内容与3402合并）177 *3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。178 ·水系统设备档案中无贮罐和输送管道所用材料的材质证明。·水系统的管道布局图和现场显示系统是存在管道的死角、盲管。·水系统的管道布局图与实际管道的安装不一致。·清洗、消毒验证周期与实际操作不一致。179 3404水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。180 3501用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，应有明显的合格标志，应定期校验。181 3601生产设备应有明显的状态标志。182 3602生产设备应定期维修、保养。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。183 3603不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。（新增）184 3604非无菌药品的干燥设备进风口应有过滤装置，出风口应有防止空气倒流装置。185 ·干燥设备存在设计缺陷（进风口未安装过滤装置或出风口无防止空气倒流装置）·干燥设备的清洁规程中对过滤装置的清洁、检验周期、方法、频次等未做出规定。186 *3605生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备应与未用过的灭菌物品和设备分开,并有明显标志。（改非星号为星号）187 3701生产、检验设备应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。188 ·设备运行记录不完善，不能从中确认产品在形成的过程中，设备是否一直处在良好的状态中，例如，一个产品在某设备过程中需经历24小时运行，而设备运行记录中只有对开始和结束进行了确认，而对其他时间段的参数未进行确认，也就无法保证对产品的质量。189 ·设备运行过程中，出现的偏差未进行偏差处理及说明。·设备管理文件中未规定设备使用、维修、保养记录归档周期及归档方式，设备档案内容不全。190 3702生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，应设专人专柜保管。191 ·无专门的生产模具管理程序。·生产模具无专人管理，未上锁管理。192 3801药品生产所用物料的购入、贮存、发放、使用等应制定管理制度。193 ·物料贮存养护制度中,未规定温湿度不符合要求时的处理措施。·未按要求对取样物料先行发放。194 3802应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录。（新增）195 *3803物料应按品种、规格、批号分别存放。（改非星号为星号）196 3804原料药生产中难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。（新增）197 *3901药品生产所用物料应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。198 *3902进口原料药、中药材、中药饮片应具有《进口药品注册证》（或《医药产品注册证》）或《进口药品批件》，应符合药品进口手续，应有口岸药品检验所的药品检验报告。199 ·部分进口原料药、中药材、中药饮片无口岸药品检验所的药品检验报告。·部分进口原料药、中药材、中药饮片的口岸药品检验所的药品检验报告书中批号与实际物料批号不一致。200 *3903非无菌药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。（改非星号为星号）201 ·印字所用油墨无相关资料证明其是否符合食用标准要求。·对供应商提供的食用油墨的资料为确认。202 3904直接接触药品的包装材料应经过批准。（新增）203 *3905物料应按批取样检验。（改非星号为星号）204 ·物料未按规定的取样件数进行取样。·对部分供应商的非同一批号物料，未按照供应商的批号进行清理、分别取样。·虽按批取样,但未按取样批次检验。205 4001药品生产用中药材应按质量标准购入，产地应保持相对稳定。206 ·采购中药材不符合质量标准。·标准规定是炮制品，而采购的是原生药材。·采购的炮制品与质量标准中规定的炮制品报炮制方法不不一致。207 ·采购中药材的质量差，不能满足质量标准。·部分中药材不在经审计合格的供应商处采购。·部分中药材的供应商变更频繁。·中药材的材采购记录中项目不全。·未规定所用中药材的产地。208 4002购入的中药材、中药饮片应有详细记录，每件包装上应附有明显标记，标明品名、规格、数量、产地、来源、采收（加工）日期209 4003毒性药材、易燃易爆等药材外包装上应有明显的规定标志。210 4004鲜用中药材的购进、管理、使用应符合工艺要求。（新增）211 4101物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全,并归档。212 ·经审计合格的供应商未以书面形式下发到相关部门。·供应商审计档案中的内容不全。·购进记录中的供应商不是经审计合格的供应商。213 ·对供应商的审计文件中，参与部门未签署意见。214 4102购进的物料应严格执行验收、抽样检验等程序,并按规定入库。（新增）215 *4201待验、合格、不合格物料应严格管理。不合格的物料应专区存放，应有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。如采用计算机控制系统，应能确保不合格物料及不合格产品不放行。216 ·待验、合格、不合格物料未分库（分区）存放。·现场部分物料未正确悬挂标志。·不合格库（区）无有效隔离。·不合格物料与退货在同一区域存放。217 4301对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品应按规定条件贮存。218 ·需阴凉、干燥贮存的物料存放在普通库房。·需冷冻贮存的物料温度达不到要求。·阴凉、干燥储存品种的库房无温湿度调节设施。219 4302固体原料和液体原料应分开贮存；挥发性物料应避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，应与未加工、炮制的药材严格分开。220 4303中药材、中药饮片的贮存、养护应按规程进行。（新增）221 *4401麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）的验收、贮存、保管应严格执行国家有关规定。222 4403生物制品用动物源性的原材料使用时应详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。223 4407易燃、易爆和其它危险品的验收、贮存、保管应严格执行国家有关规定。224 4501物料应按规定的使用期限贮存，贮存期内如有特殊情况应及时复验。（改“有效期/贮存期”为“使用期限”，删除“到有效期时”，使更明确）225 ·部分物料质量标准中未规定该物料的使用期限。·部分物料质量标准中暂定了使用期限，但未及时进行稳定性考察试验。·部分物料质量标准中规定的使用期限无制订的依据（稳定性考察的数据）226 ·物料复验管理文件未明确规定物料复验的条件和范围。·物料超过使用期限未按规定进行复验既投入使用。·物料在储存过程中出现质量异常时未按规定进行复验。227 *4601药品标签、说明书应与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。（删除“印有与标签内容相同的药品包装物，是否按标签管理”内容，并使该内容单独成为4603款，其余未变）228 4602标签、说明书应经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。（改星号为非星号，其余基本未变）229 4603印有与标签内容相同的药品包装物，应按标签管理。（新增）230 4701标签、说明书应由专人保管、领用。231 4702标签、说明书应按品种、规格专柜或专库存放，应凭批包装指令发放。（去掉了“应按照实际需要量领取”，基本未变）232 4703标签应计数发放，由领用人核对、签名。标签使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符。印有批号的残损标签或剩余标签应由专人负责计数销毁。（将原4704款的“印有批号的残损标签或剩余标签是否由专人销毁，是否有记数”合并至本款，并提出有“专人负责”，其余未变）233 *4704标签发放、使用、销毁应有记录。（改非星号为星号，并删除印有批号的残损标签或剩余标签是否由专人销毁，是否有记数内容）234 4802洁净室(区)内应使用无脱落物、易清冼、易消毒的卫生工具，卫生工具应存放于对产品不造成污染的指定地点，并限定使用区域。235 ·脱落纤维的毛巾包括丝光毛巾236 5203不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质，应制定工作服清洗周期。237 ·洁净工作服清洁规程部分内容制订不详细，可操作性差（未规定每次洗涤洁净服的量、洗的次数、每次加水的量等）·未规定工作服的使用周期，在飞行检查中，经常发现工作服太脏。238 ·文件中对不同洁净级别洁净服分别清洗、整理未做明确规定。·未规定工作鞋的清洁消毒方法和周期。对于特殊工作服（带毒、带菌等）的清洁处理未特殊规定，并未进行验证。239 ·每套洁净服无有效的识别标志洁净服的清洁记录与现场衣物不吻合。·洁净服清洗、灭菌后存放的容器未标明清洁状态标志。·对参观工作服管理无相应的管理制度。240 5301洁净室（区）应限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量应严格控制，对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。241 ·文件中只对整个洁净区限制进入的人员做了规定，但未对特殊操作间（如无菌灌装间）允许进入的人员数量做限制。·外来人员进入车间未进行指导、培训或无外来人员进入车间的实施指导、培训的记录。·每人4㎡。242 5604应建立员工主动报告身体不适应生产情况的制度。243 ·员工身体不适的情况不仅仅是传染病。244 6001验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。245 ·验证文件内容不全，如缺少验证的实施记录、验证报告等。246 6101药品生产企业应有设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。247 ·无厂房、设施和设备等维修保养计划。·未建立预防性维修的程序文件或要求。·缺乏厂房、设备和设施维护保养方面的记录。·实验室设备未纳入企业维修保养计划。·空调运行记录、仪器使用记录对飞行检查非常重要。248 6103药品生产企业应有不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理制度和记录。249 ·无紧急情况处理制度。250 *6201生产工艺规程的内容应包括：品名、剂型、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。251 生产工艺规程与注册标准或法定质量标准不一致。生产工艺规程中常见的缺陷：1、缺乏处方、生产批量等基本信息；252 2、对生产场所和所用主要设备缺乏必要的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；3、生产步骤说明不够详细（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间温度等）；253 4、缺少中间控制方法及合格标准；5、缺乏对中间产品、待包装产品贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件的说明；254 6、仅有物料平衡的限度值，无明确的计算方法；对需要特别注意事项无相关说明，如对生产区和设备进行的检查，在包装开始前，确认包装线的清场已完成等。255 6202岗位操作法的内容应包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。256 6203标准操作规程的格式应包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。257 6301药品生产企业应有药品的申请和审批文件。258 *6601药品应严格按照注册批准的工艺生产。259 ·未严格按照注册批准的工艺生产·工艺发生重大改变未申报·工艺发生重大改变未进行变更验证。260 *6602生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程不得任意更改，如需更改时应按规定程序执行。261 ·工艺规程中的格式及内容与编写程序规定不一致。·工艺规程中的处方、工艺参数与产品的标准内容不符。262 ·岗位操作法（标准操作规程）中的工艺参数未具体到品种。·岗位操作法（标准操作规程）中的工艺参数与工艺规程中不一致。263 ·已发生变更的工艺规程、岗位操作法（标准操作规程）档案中的变更资料不全（无变更审批的记录或记录中未注明变更内容、原因）。264 6701每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，应查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。265 ·个别品种工艺规程中需进行物料平衡计算的部分工序未要求进行物料平衡计算。·部分工序的物料平衡的限度范围制定的不合理。266 ·批生产记录中，部分工序未按工艺规程要求进行物料平衡计算。·有关物料平衡的文件中对物料平衡超出规定范围的处理程序制订的不合理。267 ·部分工序物料平衡超出规定范围，但未按照文件规定进行调查处理。·部分物料超出规定范围调查、处理记录不能确认是否存在质量隐患。268 7001生产前应确认无上次生产遗留物，并将相关记录纳入下一批生产记录中。269 ·标准操作规程及批生产记录中无生产前确认上次生产遗留物的内容。·生产操作时未执行文件规定，在生产现场出现上次上产遗留物。270 7002生产中应有防止尘埃产生和扩散的措施。271 ·部分生产操作时产尘的设备无自身吸尘或捕尘的设施。·部分操作易产尘的操作间为安装捕尘装置或空调回风未直排。·部分直接暴露的生产操作无防止产尘的设施。272 7011每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志。273 ·生产操作间或生产设备上未悬挂状态标志。·生产操作间或生产设备上未悬挂的状态标志项目不全。·容器上未悬挂该物料所处状态的标志。·容器上悬挂的物料状态标志项目不完全（缺生产工序、操作人员等）。274 7016药品生产过程中，物料、中间产品在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。275 ·缺少物料、中间产品流转过程的存放间。·物料、中间产品流转的管理未视同起始物料对待，管理措施不完善。·缺少必要的状态标志或标志信息不全，不能有效的防范混淆和污染事件的发生。276 7022中药材、中间产品、成品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。277 ·需进行灭菌的中药材、中间产品、成品的灭菌方法未采用法定（工艺规定）的灭菌方法。278 ·部分中药材、中间产品、成品采用的灭菌方法不当（如禁止用CO60辐射的物料采用CO60辐射灭菌）。279 ·企业自主采用的灭菌方法无相关的试验数据资料显示是否对质量有影响。·企业自主采用的灭菌方法进行的试验中采用的考察方法或选用的质量指标不合理。280 *7508质量管理部门应审核不合格品处理程序。281 ·不合格品处理程序文件内容不完善，对处理的流程、处理的方法、责任等规定不明确。282 ·对不合格品的处理审核缺乏科学的调查和详细的记录，无有效的风险分析评估。·对不合格品的处理采用重新加工或返工的决定无适当的验证依据。283 ·重新加工或返工过程的记录不完整。·重新加工或返工过程的产品未被要求加大留样观察或稳定性实验。不合格品的处理结果未进行确认。284 ·对不合格品发生的原因未进行系统的分析，整改措施未从根本上进行考虑、落实，致使不合格事件重复发生。285 ·不合格品的处理过程记录不完整，如销毁处理结果未得到QA的确认。销毁处理过程记录内容不完整，如销毁时间、地点、销毁方式等。286 7515质量管理部门应制定和执行偏差处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应具有调查报告。287 ·偏差处理程序文件缺乏可操作性，尤其是对处理的流程要求未进行清楚的描述。·偏差处理过程缺乏相关的调查或评审资料。288 ·对可能影响产品质量的重大偏差，未经过适宜的验证，即对该批产品批准放行。·对发生重大偏差的批产品，未进行相应的稳定性实验或未获取稳定性实验结果，产品即批准放行。289 7902因质量原因退货或收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。290 ·通常未对涉及的其他批号进行追溯处理。291 8001企业应建立药品不良反应监测和报告制度，应指定专门机构或人员负责管理。292 ·药品不良反应监测管理文件中，负责管理的人员或机构责任不明确。指定负责不良反应监测的专门机构或人员未严格履行管理职责，不良反应的相关记录信息记录不完整。293 8101对用户的药品质量投诉和药品不良反应应有详细记录并及时调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。294 ·企业不会填写不良反应报表。295 *8201药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。296 ·药品生产出现重大质量问题时，未就事故情况进行详细调查。·药品生产出现重大质量问题时，不及时向当地药品监督管理部门报告。297 谢谢大家！298'