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'抗栓抗凝基础培训 概要心血管系统生理基础与止凝血血栓形成机理心血管血栓栓塞性疾病------动脉粥样硬化血栓形成与急性冠脉综合征常用抗栓溶栓药物作用机制 心血管系统解剖生理基础 冠脉循环冠脉供血特点1心脏收缩时，血液不易通过，舒张时，心肌得到足够的血供2心肌毛细血管密度高，约为2500根/mm2，每个心肌细胞伴随一支毛细血管，有利摄氧和物质交换3冠脉之间有丰富吻合支、侧支冠脉阻力小，血流量大，占心排血量的5%，确保心脏有足够的营养 左主干左回旋支左前降支右冠脉 生理性止凝血和血栓形成机理Hemostasis&Thrombosis 正常止血机制正常生理性止血机制主要包括三个时相：血管收缩血小板血栓形成（初级止血）纤维蛋白凝块形成与维持（次级止血） Ⅰ.神经反射管腔收缩血流变慢出血/停止Ⅱ.内皮细胞分泌vWF、Fn促进plt粘附Ⅲ.释放FIII启动外源性凝血途径Ⅳ.暴露内皮下胶原当血管壁受损后促进血小板粘附启动内源性凝血途径 局部血凝块的形成----有赖于血小板的粘附、激活和聚集形成白色血栓血小板聚集形成血栓血流中的正常血小板血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活血小板内皮细胞内皮下血小板粘附到内皮下血小板血栓 指血小板具有粘附于血管内皮下胶原及其他异物表面的能力需要物质GPIb-ⅨvWFIII型胶原纤维结合蛋白（Fn）血小板的功能-----粘附VWF因子—血管性假血友病因子 血小板的功能------活化指血小板在诱导剂的作用下，将胞浆内特殊颗粒中的内含物释放出血小板的反应-颗粒·致密颗粒·溶酶体与血小板粘附、聚集、炎症反应、创伤修复动脉粥样硬化等作用有关 血小板的功能-----聚集指活化后的血小板与血小板之间相互连接的特性参加因素GPIIb/IIIa纤维蛋白原钙离子聚集诱导剂：ADP、肾上腺素、TXA2、花生四烯酸 血小板粘附与聚集的结果血小板大量聚集、粘附于血管破损处形成白色血栓暂时止血 血凝块血小板血栓收缩蛋白纤维蛋白网收缩血清被挤出血块缩小加固血小板的功能----促血块收缩 初级止血过程血管内皮细胞损伤——暴露胶原、组织因子、vWF因子血小板粘附：通过GPIb-IX受体连接vWF因子粘附胶原血小板激活：释放多种因子，促进血小板聚集血小板聚集：通过GPIIb-IIIa受体连接纤维蛋白原再连接成网形成白色血栓——血小板血栓-----暂时止血 最后血小板暴露磷脂表面叫PF3，产生促凝血活性凝血因子相互作用需要磷脂表面启动次级凝血过程，形成纤维蛋白血栓加固脆弱的血小板血栓血小板的功能----促凝活性 次级止血过程血小板激活及凝血系统启动瀑布式凝血连锁反应(CASCADE)形成凝血酶(IIa)纤维蛋白原形成纤维蛋白纤维蛋白凝块网罗红细胞形成红色血栓——纤维蛋白血栓----持续止血 目前公认的凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个，尚有高分子量激肽原(HMWK)，激肽释放酶原(PK)大多数由肝脏产生，其中II、VII、IX、X合成依赖于Vitk，称Vitk依赖因子正常情况下，所有因子都处于无活性状态 IIaCa2+VIII---------------VIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+IIaXa（凝血酶原激酶）V——————————————VaCa2+正常凝血过程（瀑布学说）PF3磷脂凝血酶原(II因子)凝血酶(IIa因子)纤维蛋白原(I)可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白[内源性途径]内皮下胶原暴露激活PKaPKXII——————XIIaHMWK[外源性途径]组织损伤释放组织因子（TFIII）XIXIaIIaIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa所需时间：XXa（凝血旁路）3~8min红色血栓凝血因子的相互作用点凝血局限在损伤处 磷脂PF3启动凝血机制，形成血凝块凝血因子相互作用血凝块局限在损伤处来自组织因子TF来自血小板表面暴露 血管壁损伤血管收缩胶原释放组织因子内源性途径外源性途径血小板粘附、聚集Xa血小板聚集体凝血酶原凝血酶初期止血血栓二期止血血栓（白色血栓）（红色血栓）正常凝血过程小结 生理性抗凝血机制1抗凝血酶AT/AT3合成：肝细胞内皮细胞功能：不可逆结合灭活IIaXaIXaXIaXIIa肝素依赖性（增强抗IIa>2000倍） 抗凝血酶 2蛋白C/S系统包括PCPSTMAPCI主要灭活VaVIIIa3组织因子途径抑制物TFPI外源途径的主要抑制物-直接抑制Xa-抑制TF-VIIa复合物生理性抗凝血机制 纤溶系统它在体内对血凝块的溶解和维持强力血管系统发挥重要作用。纤溶系统包括：纤溶酶原，纤溶酶原激活物(t-PA，u-PA)、纤溶酶原激活抑制剂(PAI-1、PAI-2)。纤溶抑制作用位点：1.在纤溶酶原激活剂水平(PAI-1、PAI-2)2.在纤溶酶水平：通过2抗纤溶酶(2-AP)作用抑制纤溶酶活性 纤溶和纤溶抑制目的:适时和定点清除血栓(2-AP)FIBRIN游离tPA纤维结合蛋白纤维蛋白降解产物(FDP)纤溶酶原激活物纤溶酶原激活抑制剂纤溶酶纤溶酶原2抗纤溶酶 血栓栓塞性疾病 血栓形成(thrombosis)血管局部血凝块形成的过程血栓(thrombus)形成的血凝块栓塞(embolism)局部形成的血栓顺血流堵塞其他部位栓子(embolus)导致栓塞的血凝块血栓形成与栓塞 血管血栓栓塞性疾病动脉血栓形成/栓塞急性冠状动脉综合征，脑血管血栓形成,外周动脉血栓形成静脉血栓形成/栓塞深静脉血栓形成，肺栓塞全身血管血栓形成/栓塞弥散性血管内凝血(DIC) 在动脉粥样硬化血管内，在斑块破裂的基础上形成富含血小板的血栓全身性进展型的病变,广泛累及多处动脉血管床致死风险:急性心肌梗死、缺血性脑卒中血管性死亡动脉粥样硬化血栓形成Atherothrombosis 血栓栓塞性疾病治疗 管腔窄，压力高，血液流速快，剪切应力高血小板易于聚集，形成血小板（白色）血栓动脉血栓的治疗应加强抗血小板治疗动脉的特点 管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小血小板不易聚集，多形成红色血栓血小板成分少抗栓治疗应主要针对凝血酶(IIa)静脉的特点 血栓形成的条件内皮细胞或者血管壁损伤血液流变学因素血液淤积、流速变慢血液成分的变化高凝状态组织因子释放、接触激活 抗栓(antithrombosis)抗凝血酶(anticoagulation,antithrombin)抑制凝血酶的产生(generation)和活性(activity)抗血小板(antiplatelet)抑制血小板的粘附(adhesion)和聚集(aggregation)溶栓(thrombolysis)/纤溶(fibrinolysis)降解纤维蛋白血栓抗栓与溶栓 抗栓治疗Antithrombosis抗血小板药物 粘附受体GPIb/IX------vWF受体GPIa/IIa------胶原受体GPIV、GPVI----胶原受体聚集受体GPIIb/IIIa------纤维蛋白原等受体激动剂受体二磷酸腺苷(ADP)受体凝血酶受体5-羟色胺(5-HT)受体TXA2受体肾上腺素受体花生四烯酸受体血小板表面的受体 抗血小板药物GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTxA2胶原纤维蛋白原GPIIb/IIIa拮抗剂噻氯匹定氯吡格雷ASA腺苷ADPAMP前列环素潘生丁摄取 环氧化酶Cox抑制剂阿司匹林ADP受体拮抗剂噻氯匹定(抵克力得)氯吡格雷(波利维)血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂单克隆抗体abciximab阿昔单抗KGD环肽integrelin非肽类tirofibanlamifiban口服fradafibanxemilofiban血小板GPIb受体拮抗剂单克隆抗体、vonWillebrand样肽或抑制剂抗血小板药物的分类 凝血酶受体拮抗剂凝血酶受体拮抗肽血小板5-HT2受体拮抗剂安步乐克血栓素TXA2合成酶抑制剂Ridogrel磷酸二脂酶抑制剂双密哒嗼(潘生丁)、西洛他唑前列腺素类似物NO供体抗血小板药物的分类 不可逆地抑制血小板膜上的Cox，抑制血小板TXA2的合成与释放及其诱发的血小板聚集血浆半衰期20分钟口服:75mg-呈剂量依赖性地抑制Cox活性，100mg完全抑制TXA2的生物合成-要迅速发挥作用，须使用300~325mg的负荷剂量，如溶栓前适应症:急性治疗(AMIUAIS)二级预防(MIISTIASA)阿司匹林的作用机理 氯吡格雷阻断血小板膜上的ADP受体（P2Y12）抑制ADP对血小板聚集的放大作用，抗血栓形成抗炎作用抗增殖作用-抑制平滑肌细胞有丝分裂，阿司匹林（-）氯吡格雷作用机理 抗血小板聚集药物的机制JAMA.2004;292:1875-1882ADP-受体拮抗剂抵克利得氯吡格雷血栓素A2抑制剂剂阿司匹林糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体抑制剂阿昔单抗埃替巴肽替罗非班ADP对血小板聚集的放大作用 COX(环氧化酶)ADP(5’二磷酸腺苷)TXA2(血栓素)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla纤维蛋白原受体胶原、凝血酶TXA22活化TXA22ASA氯吡格雷和阿司匹林的协同作用SchaferAI.AmJMed1996;101:199–209. 氯吡格雷（波立维）的药理学1吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢:快速的肝脏代谢半衰期:8小时，但对于血小板具有不可逆的抑制效果，7天后作用才结束（血小板的寿命大约为7–10天)排泄:5天后50%出现在尿中，46%通过大便标准剂量:75mg每天一次，2小时即起效，但3天后才能达到治疗的平台期（40~60%的抑制率）负荷剂量300mg能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77. 氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量（维持量）N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均I抑制%血小板聚集噻氯匹定 负荷量氯吡格雷在3小时内提供快速和全部的抗血小板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.1000204060801.536242748时间(小时)平均抑制(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg*与氯吡格雷75mg比较，*p<0.002(n=20/组)*****健康志愿者 氯吡格雷（波立维）用量、用法小结75mg起效迅速，但需3天才能达到40~60%的抑制作用负荷剂量300mg能快速起作用，3小时内提供全部的抗血小板效果过往所有应用于ACS的大型循证医学证据首剂均采用300mg的负荷量不论是否行PCI，ACS患者首次开始服用波立维，均应给予至少300mg的负荷剂量，继之75mg维持量1近年来正在研究更高剂量（600、900mg）的首剂负荷量的益处与风险1.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494–502. 双嘧达莫（潘生丁）Dipyridamole抑制血小板磷酸二酯酶活性，增加血小板cAMP，降低血小板内Ca2+，抑制血小板聚集抑制腺苷再摄取，增强血浆腺苷含量与活性，增加血小板cAMP，抑制血小板聚集抑制腺苷再摄取，扩张冠脉50-75mg,tid,po,饭前应用：人工心瓣膜，PAD，TIA,IS 血小板膜GPIIb/IIIa受体拮抗剂 抗栓治疗Antithrombosis抗凝药物 IIaCa2+VIII---------------VIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+IIaXa（凝血酶原激酶）V——————————————VaCa2+正常凝血过程（瀑布学说）PF3磷脂凝血酶原(II因子)凝血酶(IIa因子)纤维蛋白原(I)可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白[内源性途径]胶原等带负电荷表面PKaPKXII——————XIIaHMWK[外源性途径]组织损伤释放组织因子（III）XIXIaIIaIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa参加因子：所需时间：XXa（凝血旁路）VIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3、磷脂3~8min 1．间接凝血酶抑制剂肝素、低分子肝素、类肝素2．直接凝血酶抑制剂水蛭素及其衍生物（hirulog，hirugen）合成的低分子凝血酶活性部位抑制物argatrobin，efegatran等3维生素K依赖性(IIVIIIXX)抗凝剂主要为香豆素类，如华法林(口服抗凝剂OAC)抗凝药物分类 肝素抗凝的作用机理及应用:抗凝药物普通肝素低分子量肝素关键的凝血因子：II凝血酶原IIa凝血酶III组织凝血激酶，组织因子XStuart-Prower因子Xa凝血酶原激酶 肝素的作用机制与ATⅢ（抗凝血酶III）结合成肝素-ATⅢ复合物复合物可催化灭活凝血因子IIa、Xa、Ixa和XIIa，IIa和Xa最易受抑制与血小板结合，抑制血小板功能，与肝素引发的出血有关HirshJ,WarkentinTE,ShaughnessySG,etal.Heparinandlow-molecular-weightheparin:mechanismsofaction,pharmacokinetics,dosing,monitoring,efficacy,andsafety.Chest.2001;119(1suppl):64S–94S. 凝血级联反应VIIVIIaIIaIIPLCa++VXaXIIVIIIaIXaATIIIATIIIXIa 两条凝血途径的交汇点或者共同通路因子Xa作用：对凝血瀑布诱导和放大反馈激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ一个分子的因子Xa产生1800个凝血酶分子因子Xa是核心因子 普通肝素局限性：-药代动力学-生理特性-抗凝作用 药代动力学特性(1)生物利用度皮下注射吸收半衰期排除普通肝素低:25-30%慢短(IV或SC):½-1小时混合：内皮和肾脏>剂量依赖性(1)SAMAMAM.,ACARJ.,Traitementsantithrombotiques.MASSONed1993注射后的肝素大约只有1/3与AT结合，正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用；同时清除途径复杂，导致游离肝素浓度的不确定性，并最终影响抗凝效果与剂量的非线性关系 普通肝素药代动力学的局限性注射后的肝素大约只有1/3与AT结合，正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用；清除途径复杂，导致游离肝素浓度的不确定性，强度与持续时间不与给药剂量成正比；在固定治疗剂量下剂量响应的不可预测性。HirshJ,WarkentinTE,ShaughnessySG,etal.Heparinandlow-molecular-weightheparin:mechanismsofaction,pharmacokinetics,dosing,monitoring,efficacy,andsafety.Chest.2001;119(1suppl):64S–94S. 普通肝素生理特性局限性-结合于血小板，影响其功能导致出血副作用 普通肝素抗凝局限性-抗Xa:IIa活性比值1：1抗凝作用的同时增加出血副作用 肝素分子量大小与抗凝血酶结合的不同低分子肝素以及超低分子肝素肝素（普通肝素）…………使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa低分子肝素少于18个糖单位，对凝血因子IIa的作用较小,但可使Xa失活的活性更强，如依诺肝素的抗Xa/抗IIa比=3~4:1普通肝素都有18个以上的糖单位，形成的肝素-ATⅢ复合物对IIa和Xa具有同等灭活作用（1：1） Xa，IIa因子的比例的意义：对Xa因子的灭活越强，产生的抗凝作用越强；对IIa因子的灭活，将抑制正常的出血止血过程，引起出血的副作用。抗Xa:IIa活性比值越高抗凝作用也越强，同时出血副作用发生率也相对更低。 普通肝素的局限性:高度变化的剂量-响应，无法预测的抗凝血效果（由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除），生物利用度差。与血小板结合  抑制血小板功能，与肝素引发的出血有关肝素导致的血小板减少症需aPTT监测疗效反跳？停药后(血栓形成过程的恢复或加剧）缺血事件增加抗Xa:抗IIa=1:1易导致非病变部位的出血 发展低分子量肝素(LMWH)的目的：保持最大限度的抗因子X作用>>最大限度的抗凝作用＋具有最小的抗凝血酶(IIa)作用>>最小出血危险性低分子量肝素(LMWH) 低分子肝素的不同平均分子量抗Xa:抗IIa比值药代动力学、药效学特性循证医学（略）适应症及指南的观点 少于18个糖单位不能灭火因子IIa 临床常用的几种低分子肝素比较项目产品分类参考资料通用名依诺肝素钠（克赛）达肝素钠（法安明）那屈肝素钙原研制厂商品名克赛法安明速碧林结合盐类钠盐钠盐钙盐平均分子量4300道尔顿6000道尔顿4500道尔顿（2）抗凝活性随分子量增加逐步减小抗Xa/IIa比值3.92.23.5（3）抗Xa活性的清除半衰期4.4小时2.8小时3.7小时（4）抗Xa活性的达峰时间2.3小时2.8小时3.6小时（5）生物利用度皮下用药接近100％75％低于克赛且呈剂量依赖型 来自FDA的最新消息(2007年5月18日）：FDA批准克赛®可用于大多数类型的严重心脏病 克赛®是在美国批准的适应症最多的低分子肝素FDA的批准基于里程碑的研究ExTRACT-TIMI25的研究结果在接受溶栓及内科治疗的急性STEMI患者中，证明克赛®可以降低再发心梗或死亡复合终点发生率，疗效显著优于普通肝素，而出血的风险相当“在STEMI患者治疗选择的评价方面，FDA的批准具有里程碑式意义，随着依诺肝素这一新适应症的批准，该药治疗谱贯穿了包括不稳定性心绞痛或非ST段抬高性心梗（UA/NSTEMI）以及ST段抬高性心梗（STEMI）在内的所有急性冠脉综合征ExTRACT-TIMI25研究的首席研究员、哈佛大学医学院(HarvardMedicalSchool)医学教授、布莱根妇女医院(BrighamandWomen‘sHospital)SamuelA.Levine心脏科主管、TIMIStudyGroups高级研究员ElliottAntman医学博士 克赛——拥有最广泛适应症的低分子肝素急性STEMI√ 溶栓药物 纤溶纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白,纤维蛋白原激活外源性:t-PA,尿激酶内源性:因子XIIa,HMWK,激肽释放酶外来的:链激酶纤维蛋白（原）降解产物 streptokinase(SK)urokinase(UK)alteplase(t-PA)reteplase(r-PA)anistreplase(APSAC)single-chainurokinase(scu-PA)multiplepointmutationsofrtPA(TNK-tPA)，tenecteplase(TNK-tPA)lenatoplase(n-PA)staphylokinase(Staphylococcusaureus)纤溶（溶栓）药物 第九章脏腑辨证(脏腑兼病辨证)主讲:杨小桥 概述含义：当疾病发生发展到一定程度时，常可同时出现两个或两个脏腑以上的证侯，称作脏腑兼病辨证。辨证要领兼病中各证侯的辨证要点；证侯间存在什么关系；兼病中各证侯的辨证要点。 一、心肾不交证概念：心肾水火既济关系失调，而见心肾阴虚阳亢的复合证候。辨证要点：心烦心悸，失眠多梦（心阴虚），腰膝酸软，遗精耳鸣（肾阴虚），加上一般阴虚见症。 二、心肾阳虚证概念：心肾阳气俱衰，温运、气化无力所表现的证候。辨证要点：心悸怔忡，面青胸闷（心阳虚），腰膝冷痛，肢体浮肿，小便不利（肾阳虚），加上一般阳虚见症。 三、心肺气虚证概念：心肺两脏气虚，其主要功能减退所表现的证候。辨证要点：心悸，胸闷（心气虚），久病咳喘，气短（肺气虚），加上一般气虚证。 四、心脾两虚证概念：心血虚证和脾气虚证同时出现的虚弱证候。又称心脾气血两虚证。辨证要点：心悸怔忡，失眠健忘（心血虚），食少腹胀，慢性出血（脾气虚），加上一般气虚、血虚见症。 五、心肝血虚证概念：心肝两脏血虚，相关器官、组织失养所表现的证候。辨证要点：心悸，失眠，健忘（心血虚），目、筋、爪失养症状，加上一般血虚见症。 六、脾肺气虚证概念：脾肺两脏气虚，其基本功能减退所表现出现的虚弱证候。辨证要点：食少，腹胀，便溏（脾气虚），咳喘无力，气短（肺气虚），加上一般气虚见症。 七、肺肾阴虚证概念：肺肾两脏阴虚，虚火内扰所表现的虚热证候。辨证要点：干咳少痰，音哑（肺阴虚），腰膝软，遗精（肾阴虚），加上一般阴虚见症。 八、肝肾阴虚证概念：肝肾两脏阴虚，虚热内扰所表现的证候。辨证要点：胁痛，目眩而干涩（肝阴虚），腰膝酸软，耳鸣，遗精（肾阴虚），加上一般阴虚见症。 九、肝火犯肺证概念：肝郁化火上逆犯肺，导致肺失清肃所表现的证候。又称木火刑金证。辨证要点：咳喘，咳血，痰黄稠（肺热），胸胁灼痛，烦躁易怒（肝火），加上一般实热见症。 十、肝郁脾虚证概念：肝郁乘脾，脾失健运所表现的证候。又称肝脾不和证，属实中夹虚证。辨证要点：胁肋胀满窜痛，善太息（肝气郁），纳呆腹胀，便溏不爽（脾气虚）。 十一、肝胃不和证概念：肝气郁滞，横逆犯胃，胃失和降所表现的证候。又称肝气犯胃证。辨证要点：胁下胀痛，情志抑郁或易怒（肝气郁），胃脘胀痛、窜痛，吞酸嘈杂（胃气滞）见症。 十二、脾肾阳虚证概念：脾肾两脏阳虚，温化无权所表现的虚寒证候。辨证要点：久泻久痢或五更泻，腰腹冷痛，浮肿，加上一般阳虚见症。 谢谢!'