最新单基因遗传与单基因遗传病ppt课件课件PPT.ppt 113页

'单基因遗传与单基因遗传病ppt课件 小测验近端着丝粒染色体的是A.13B.15C.22D.以上都是自然流产胎儿中，50%以上属染色体畸变所致，其中有一体细胞含有69个染色体的流产胎儿，这种情况属于哪种染色体畸变A.染色体整倍体数目异常；B.染色体非整倍体数目异常；C.染色体结构畸变中的缺失；D.染色体结构畸变中的插入。含有3个染色体组的细胞为三体型的细胞。某染色体遗传病患者的核型是46，XY，5P—，该病属染色体结构异常。三倍体√ 遗传病染色体病单基因病多基因病线粒体遗传病体细胞遗传病 系谱常见符号 ⅠⅡ12123系谱常见符号 单基因遗传分类AutosomalDominantInheritanceAutosomalRecessiveInheritanceX-linkedDominantInheritanceX-linkedRecessiveInheritanceY-linkedInheritanceMitochondrialInheritance （一）婚配类型与子女发病风险（二）AD特征（三）AD病类型与举例检查学习效果一、常染色体显性遗传病(autosomaldominantinheritance,AD)Back 常染色体显性遗传病的子女发病风险亲代Aaaa×配子Aaa1:1子代AA患者Aa患者aa正常Aaaa最常见的婚配类型Back 常染色体显性遗传病的系谱特征1.患者双亲中有一方发病，致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病，可能是新发生的突变所致。2.患者的同胞、子女有1/2的发病风险。3.因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及到性别决定，所以男女有同样的发病可能。4.有连续遗传Back 常染色体显性遗传病的类型及病例完全显性遗传半（不完全）显性遗传不规则显性遗传共显性遗传延迟显性遗传从性显性Back 1、完全显性完全显性(completedominance)：杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。 并指Ⅰ型(MIM185900)患者第3、4指间有蹼，末端指节愈合，足的第2、3趾间有蹼。代表病例1：并指症（Syndactyly） Ⅱ5Ⅲ1221346123设：致病基因—B正常基因—bBbBbbbBbbb每个孩子各有50%的机会得病Ⅰ代表病例2：家族性结肠息肉（FPC) 临床特征在肠道尤其是大肠，出现数十到数千个大小不等的息肉，严重者可从口腔一直到直肠肛管均可发生息肉，且常伴随色素沉着以及其他组织器官肿瘤。被认为是一种癌前期病变。 Back 不完全显性或半显性(incompletedominanceorsemi-dominance)杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间为轻型患者AA为重型患者。 基因(ACH)定位于4p16.3。患者为躯体矮小，四肢短小的侏儒。患者多为杂合子，外显率完全，80％为新生的突变。罕见的纯合患者因严重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。代表病例：软骨发育不全症Cartilagedysplasia Back 不规则显性(irregulardominance)带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症。即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。系谱中可出现隔代遗传(skippedgeneration)的现象。 外显率：一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。表现度：基因在个体中的表达程度，或具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自的遗传背景的不同，所表达的程度可有显著的差异。 123ⅠⅡⅢⅣ12312312多指(轴后A1型)系谱(MIM174200)代表病例：多指症PolydactylyBack 共显性（codominance）一对等位基因，无显、隐性之分，在杂合时同时表现。 代表性状:人类ABO血型Back一对血型为A型和B型的夫妇，其子女可能的血型是什么？复习：复等位基因？ 延迟显性(delayeddominance)杂合子在早期不表现,到一定年龄时才发病. 12345ⅠⅡⅢ121234042452132Huntington舞蹈症(MIM143100)代表病例1：Huntington舞蹈症 ⅠⅡⅢⅣ1211126342112357645109125634813141539383423代表病例2：遗传性痉挛性共济失调Back 从性显性sex-influenceddominance指位于常染色体上的基因表达受性别的影响，在某一性别能表达出相应的表型，而在另一性别则不表达。 男性女性BB早秃早秃Bb早秃头发稀疏bb正常正常Back代表病例：遗传的早秃Hereditaryalopecia 由于致病基因的基因频率与正常基因相比较低，所以AD病的患者一般都是。并指症属于A.完全显性B.不规则显性C.半显性D.AD病以下疾病或性状中属于延迟显性的是A.软骨发育不全症；B.人类ABO血型；C.遗传性小脑共济失调；D.Huntington舞蹈症。由于多指症是AD病，所以，个体只要有致病基因就一定表现为患者。杂合体患者× 二、常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveinheritance,AR)（一）婚配类型与子代发病风险(二)AR遗传特征（三）亲缘系数和近亲结婚（四）AR病发病风险估计(五）病例Back （一）婚配类型与子代发病风险A—正常a—致病正常：AAAa患者：aa患者1/4，表型正常3/4，其中2/3为携带者(carrier：带有隐性致病基因的杂合子表型正常，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病)。问题：Aa×AA?Aa×aa?AaAaAAAaAaaa1：1：1：1Aa×Aa (二)AR遗传特征1．由于基因位于常染色体上，所以与性别无关，男女发病机率均等。2．分布往往是散在的，不连续遗传.3．患者双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，同胞发病率1/4，正常同胞中2/3携带者.4.近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率比非近亲婚配者高的多。问题:为什么近亲婚配后代发病率高？ （三）近亲结婚(consanguineousmarriage)近亲结婚（consanguineousmarriage）：两个配偶在几代之内曾有共同祖先的婚配，一般追溯到3-4代，即在曾或外曾祖父母以下有共同祖先均视为近亲结婚。亲缘系数：有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。一级亲属：1/2，父母与子女间，同胞间。二级亲属：1/4，一个人和其叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母、半同胞间。三级亲属：1/8，表兄妹、堂兄妹间。 ⅠⅡaa½½1/2×1/2=1/41/2×1/2=1/41/2同胞间亲缘系数的推算：方法一: 方法二:根据亲缘关系推定亲缘系数.①①②①②③一级亲属：彼此间连线只有一级，如红虚线所示Ⅰ2和Ⅱ5间；二级亲属：彼此间连线有二级，如蓝虚线所示Ⅲ6和Ⅱ3间；三级亲属：彼此间连线有三级，如紫虚线所示Ⅲ2和Ⅲ4间。 如果人群中致病基因（a)频率为0.01，则携带者频率为1/50。问题：姨表兄妹结婚后代发病风险？比人群中随机婚配相对发病风险增大多少倍？（图） ⅠⅡⅢ12341561234256Ⅳ？ 疾病名称隐性遗传病患儿的出生概率表兄妹结婚和随机婚配的相对风险随机婚配表兄妹婚配先天性聋哑1：118001：15007.8倍苯丙酮尿症1：145001：17008.5倍着色性干皮病1：230001：220010.5倍小口氏病1：320001：260012.2倍全身白化1：400001：360013.5倍全色盲1：730001：410017.9倍小头症1：770001：420018.3倍Wilson氏症1：870001：450019.4倍无过氧化氢酶血症1：1600001：620026.0倍黑蒙性痴呆1：3100001：860035.7倍先天性鱼鳞症1：10000001：1600063.5倍 1家族中无患者时：A=p,a=q,AA=p2,aa=q2,Aa=2pq,Hardy-weinberg公式：P2+2pq+q2=1,p+q=1发病率P(aa)=q2如:人群中致病基因（a)频率为0.01，则发病率P(aa)=q2=0.0001则p=1-q=1-0.01=0.99携带者：Aa=2pq=2×0.01×0.99=0.02（约）（四）AR病发病风险估计 2家族中有患者时：6ⅠⅡⅢ1234151234265？ ⅠⅡⅢⅣ121234512ⅠⅡⅢⅣ1212345123ⅠⅡⅢⅣ12312345612?ⅠⅡⅢⅣ12123451234123类显性遗传(quasidominantinheritance) (五）病例白化病垂体性侏儒先天性聋哑PKU（苯丙酮尿症）ARPKD(婴儿型多囊肾)其他AR病见表P65 一例白化病的系谱ⅠⅡⅢⅣ1211７８3764510912412813２1634215356９101112131415 垂体性侏儒（近亲结婚）近亲结婚使后代患AR病的风险大大提高 三、X连锁显性遗传(X-linkeddominantinheritance,XD)（一）婚配类型与子代发病风险(二)XD遗传特征（三）病例Back （一）婚配类型与发病风险XA致病基因Xa正常基因患者：XAXa(轻型患者)XAYXAXA(重症患者)正常人：XaXaXaY女发病率=男发病率2倍计算:XAXa×XaY：?XaXa×XAY：? 两个概念半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。交叉遗传(criss-crossinheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只将X染色体传给自己的女儿，不存在男性→男性之间的传递。 （二）XD病遗传特征1．人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻.2．患者双亲必有一名是患者.3．男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常。4．女性患者的子女中各有50%的可能性是该病的患者5．连续传递。 (三）病例：例1:抗维生素D佝偻病(VitaminD-resistantrickets) 致病基因：PHEX,编码749个氨基酸，缺失、置换导致该病。位于：Xp22.2-22.1治疗：大剂量维生素D和磷酸盐ⅠⅡⅢ212345678910111234567891一例抗维生素D佝偻病的系谱 ⅠⅡⅢ1234567891234567812例二：遗传性肾炎 四、X连锁隐性遗传(X-linkedRecessiveinheritance,XR)（一）婚配类型与子代发病风险(二)XR遗传特征（三）病例Back （一）婚配类型与子女发病风险致病基因—Xa正常基因—XAXAXAXAXaXaXaXAYXaY正常携带者患者正常患者计算:XAXA×XaY?XAXa×XAY?XAXa×XaY? （二）XR遗传系谱特点ⅠⅡⅢ2112345678910123456781．人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者。2．双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病，儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿有1/2的可能性是携带者。3．男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者。4．如果女性是一个患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。 （三）病例例1：红绿色盲 例二：血友病 例3假性肥大性肌营养不良DMD（假肥大性肌营养不良）症状：肌膜透性强，肌肉中的酶渗入血中引起肌肉变性……主要影响臀部及腰带肌群……遗传：DMD基因，占X染色体的1.5%，79个外显子…由基因重组、点突变等所致。 DMD患儿从卧位到站位的Gower征Duchenne(DMD)MIM310200 腓肠肌假性肥大，呈进行性肌萎缩 五、Y连锁遗传(Y-linkedinheritance)决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗传。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandricinheritance)，即Y-连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。 多毛耳(MIM425500) 有关Y染色体的新进展：无精子因子(azoospermiafactorAZF)与DAZ(deletedinazoodpermia) 影响单基因遗传病分析的几个问题基因的多效性遗传的异质性限性遗传从性显性遗传早现(遗传印记)表观遗传学延迟显性不规则显性X染色体失活共显性半显性表现度外显率 表现度基因在个体中的表达程度，或具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自的遗传背景的不同，所表达的程度可有显著的差异。多指症（AD病）不同杂合子患者多指数目不同、长短不一，表现程度上产生差异。I型成骨不全（AD病）不同患者主要症状不一样。<见后系谱图> 具有同样基因型的个体，其表型缺陷严重程度有差别。（AD病） 外显率penetrance一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。比较：外显率、表现度 表观遗传学:DNA序列没有改变,基因功能发生了可遗传的变化.有三层含义:可遗传基因表达改变了DNA序列不变 基因的多效性概念：指一个基因可以决定或影响多个性状。如：半乳糖血症（AR病）由于分解半乳糖的酶缺乏而导致血液中半乳糖含量升高。表现为肝功能损伤、智力低下、白内障（多种生物学效应）。 肝脏损害，智力低下改变晶状体渗透压等 遗传的异质性表形相同但基因型不同的现象或一种性状由多个不同的基因控制。如：先天性聋哑（大多为AR） 思考：一对患常染色体隐性遗传病先天性聋哑的夫妇所生的孩子一定是聋哑患者吗？ 如先天性聋哑（大多为AR）AaBBAaBBaaBBAAbbAAbbAAbbAaBb引起两个个体聋哑的基因型不同，分别为不同基因座致病基因的纯合子。不同基因座上的突变所造成表型效应相同或相似 遗传早现疾病在世代发病过程中存在发病年龄逐渐提前或者逐代加重的现象〈如：Huntington舞蹈病、强直性肌营养不良、脊髓小脑性共济失调等〉。 限性遗传(Sex-limitedInheritance）1、致病基因位于常染色体上。2、其性质可以是显性，也可以是隐性。3、由于性别限制，只在一种性别得以表现，而另一性别完全不表现。4、但是这些基因都可以传给后代。如：子宫阴道积水属于常染色体隐性遗传，女性在纯合子表现出症状，而男性即使是隐性纯合子也不会表现出症状，但是男性的基因仍然传给后代。 遗传印记geneticimprinting来自父母双方的同源染色体或等位基因，表现出功能上的差异，因此所形成的表型也不同，又称基因组印记genomicimprinting，或亲代印记parentalimprinting 江XX，男，61岁．近一个月来常在黎明之时出现腹痛欲泻，泻后腹痛减轻，腰膝部有酸冷感，畏寒肢冷，舌淡苔白，脉沉迟无力． 沈XX，男，31岁．三年前始见眼睑、面部浮肿，因未及时治疗，病情迁延，逐渐出现下肢反复水肿．近二月来，常感心悸、心跳而来就诊。症见面色苍白，形寒肢冷，精神萎靡，心悸，腹部胀满，下肢浮肿，按之凹陷，腰膝酸冷，小便短少，舌淡胖，苔白滑，脉沉迟无力． 董XX，女，40岁．近半年来，常感腰膝酸软疼痛，耳鸣，健忘，失眠，月经量逐渐减少，形体消瘦，口燥咽干，五心烦热，夜间盗汗，舌红少津，脉细数． 汪XX，女．35岁．患者婚后五年中，曾四次妊，但均在怀孕三个月内出现腰腹酸痛坠胀或漏红现象而自然流产。平素腰膝酸软，劳累后尤甚，神疲乏力，尿频数而清长，舌淡苔白，脉沉弱． 张X，男，34岁．患者结婚六年至今无子，半个月前曾到外地某医院检查，发现精子不正常，总数为1亿，活动度小（20%）。自觉腰部酸软疼痛，精神疲乏，时有耳鸣，舌淡苔白，脉细弱． 韩XX，男，42岁．三年来反复咳嗽，痰中带血，曾诊断为“肺结核”。来诊时症见形体消瘦，两颧红赤，咳嗽少痰，胸痛，痰中带血，口燥咽干，盗汗，舌红少苔，脉细数。要求写出：①主诉；②八纲结论；③证名诊断；④辨证分析 ①主诉：反复咳嗽，痰中带血三年．②八纲结论：里证，虚证，热证．③脏腑辨证结果：肺阴虚证．④辨证分析：本证因痨虫蚀肺，耗伤肺阴所致．肺阴不足，虚热内生，肺失清肃，气逆于上，故咳嗽少痰；虚火灼伤肺络，络伤血溢，则痰中带血．阴虚内热，虚火上火，故两颧红赤；热扰营阴则盗汗，阴液不足，失于滋养，则口燥咽干，形体消瘦．舌红少苔，脉细数，为阴虚内热之征． 张X，女，30岁．恶寒发热二天，昨日起咳嗽加重，痰稀白，量不多，周身酸痛，头痛，鼻塞流清涕，口不渴，舌淡红，苔薄白，脉浮紧。要求写出：①证名诊断；②辨证分析． ①证名：风寒犯肺证．②辨证分析：风寒犯肺，肺气被束，失于宣降，故咳嗽，肺不布津，聚而为痰，随肺气逆于上，故咳痰稀白。风寒袭表，损伤卫阳，肌表失于温煦，故见微恶风寒，卫气被遏则发热，寒邪凝滞经络，经气不利，故头身疼痛，鼻为肺窍，肺气失宣，则鼻塞流涕。舌苔薄白脉浮紧，为感受风寒之证． 马X，女，17岁．五天前运动后汗出当风，次日即见发热微恶风寒，头痛，咽干，微咳等症，自服退热止痛药一粒，稍有汗出，头痛减轻，体温降至正常。昨天发热恶风又起，咳嗽加重，痰黄稠，咽干而痛，小便短黄，大便二天未解，舌尖红，苔薄黄，脉浮数。要求写出：①证名诊断；②辨证分析． ①证名：风热犯肺证．②辨证分析：本证因风热袭表．未能及时治愈而影响于肺所致．风热犯肺，肺失清肃，肺气上逆，则咳嗽；热邪炼液为痰，故痰黄稠。风热袭表，卫气失和，则发热恶风；风热上扰，咽喉不利，故咽干而痛，热邪伤津，故小便短黄，大便不解．舌尖红，苔薄黄，脉浮教，均为风热袭表犯肺之征． 凌X，男，33岁，十月三日来诊．剧咳三天，痰少而粘．五天前外出归来，即感身热恶风，微咳无痰，未经治疗．二天后咳嗽加重，咳时胸部震痛，偶而咳出豆粒大粘痰，略带血丝，口鼻咽干燥，大便较干，舌尖红，苔薄白而干，脉浮数。要求写出：①主诉；②证名诊断，③辨证分析． ①主诉：剧咳三天，痰少而粘．②证名：燥邪犯肺证．③辨证分析；本证因初秋感受燥邪，耗伤肺津，肺卫失和所致。燥邪犯肺，肺失滋润，清肃失职，故见咳嗽，痰少而粘，甚则咳伤肺络，而见胸痛咯血。燥邪伤津失于滋润，则见口、鼻、咽干燥；肠道失润故便干；燥袭卫表，卫气失和，则发热恶风．舌尖红，苔薄白而干，脉浮数，为燥邪袭表犯肺之象。 徐XX，女，39岁．两天前因气候突变，出现恶风寒，发热，无汗身痛，咳痰清稀等症。昨日起体温上升至39．50C，咳嗽加重而来就诊．现症见高热，咳喘，胸闷，痰多色黄而粘，口渴思饮，烦躁不安，小便短黄，大便干燥，舌红苔黄腻，脉滑数。要求写出：①主诉；②八纲结论，③证名诊断；④辨证分析 ①主诉：发热、咳嗽三日，加重一日．②八纲结论：里证，实证，热证，阳证．③证名：痰热壅肺证（痰热阻肺证）．④辨证分析；本证病初为表寒证，后因风寒之邪化热入里而成里实热证。热邪炼液为痰，痰热壅阻于肺，肺失清肃，肺气上逆，故咳喘胸闷，痰多黄粘。里热炽盛，蒸达于外，故壮热；热扰心神则烦躁不安；热盛伤津则口渴．肠道失润则便秘，小便化源不足则小便短黄．舌红苔黄腻，脉滑数，为痰热内盛之征 赵XX，男，52岁．患者每于秋冬常发咳喘，前天因天气骤冷，咳喘加重。来诊时症见咳喘气急，喉中痰鸣，胸膈满闷，咯痰清稀量多，形寒肢冷，舌淡苔白滑，脉滑。要求写出：①证名诊断；②辨证分析． ①证名：寒痰阻肺证。②辨证分析：本证因患者素有痰疾，又突感寒邪，寒痰壅阻于肺所致．寒痰阻肺，肺失宣降，肺气上逆，故咳喘气急，痰多质稀；痰气搏结，上涌气道，故喉中痰鸣，寒痰凝闭于肺，肺气不利，故胸膈满闷。寒性阴凝，阳气被都而不达，肌肤失于温煦．故形寒肢冷．舌淡苔白腻，脉滑为寒痰内盛之征． 王X，男，15岁．患者五天前出现发热恶风，咽喉疼痛，咳嗽等症．昨日起面部浮肿，来诊时面部眼睑浮肿，按之凹陷不起，咽部红肿疼痛，咳嗽痰少，发热恶风，小便短少，舌尖红，苔薄白少津，脉浮数． ①主诉：发热咽痛五日，面部眼睑浮肿二日．②证名：风水相搏证．③辨证分析：本证因外感风邪，肺卫受病，宣降、通调失职，风遏水阻，泛溢肌肤所致。风为阳邪，上先受之，风水相搏，故见面部眼睑浮肿，上焦不宣，气化失司，则小便短少。风水偏热，风热上扰，则咽部红肿疼痛，风热袭表，则发热恶风，风热犯肺，肺失清肃，则咳嗽痰少，舌尖红，苔薄白少津，脉浮数均为风水偏热之象 高XX，女，50岁．咳喘反复发作五年，经常自服止咳平喘药对症治疗．近一个月来咳喘又发，现咳喘无力，少气短息，动则尤甚，咳痰清稀，神疲乏力，自汗，舌淡苔白，脉弱．要求写出：①证名诊断；②辨证分析． ①证名：肺气虚证．②辨证分析：本证因久病咳喘，耗伤肺气所致。肺气亏虚，宣降失常，气逆于上，且宗气生成不足，呼吸功能减弱，故咳喘无力，少气短息；动则耗气，故动则益甚；肺不布津，聚而为痰，随肺气上逆，则咳痰清稀；气虚卫外不固则自汗；脏腑机能衰退，则神疲乏力；舌淡苔白，脉弱均为气虚之征． 林X，女，30岁．因工作繁忙，近半年来出现白带绵绵不断，曾服清热除湿方药十余剂，未效。现症见面色萎黄，神倦乏力，少气懒言，纳少便溏，腹胀，带下量多色白质稀，无臭味，舌淡苔白，脉缓弱． 王X，男，47岁，农民．自述五年前因过食生冷而腹痛，温熨热敷可自行缓解，病情时重时轻，未系统治疗．一周前不慎着凉、腹痛加重而来就诊。现腹痛喜按，纳少，腹胀，食后尤甚，四肢不温，肢体困重，大便溏薄，舌淡胖，苔白滑，脉沉迟无力． 乔X，男，37岁．一周前出现恶寒发热，倦怠乏力，脘闷不饥，厌油腻，经某医院按“感冒”治疗，恶寒发热减轻，前天面目发黄，且尿黄如浓茶，今日来诊。症见面目发黄，其色鲜明，脘腹痞闷，呕恶纳呆，厌食油腻，便溏不爽．肢体困重，身热不扬，口微渴，小便短黄，舌质红，苔黄腻，脉濡数。 朱X，女，32岁．外出旅游，于归途中开始腹痛泄泻，大便呈水样，日5～6次，泻前肠鸣漉漉，伴见形寒肢冷，口淡不渴，脘腹痞闷，纳呆，四肢酸困重．经补液及抗菌治疗，未见明显改善，舌体胖，苔白腻，脉沉细． 刘XX，男，55岁．头痛、眩晕五年余，曾服中、西药治疗但无显效，近月来症状加重而来诊。症见眩晕耳鸣，头目胀痛，面红目赤，急燥易怒，腰膝酸软，头重脚轻，步履不稳，失眠多梦，舌质红，脉弦细数． 赵X，男，63岁．头晕目眩已近十年，曾在医大确诊为高血压病，服降压药对症治疗，近半个月来，间有手指发麻，眩晕日甚，今日上午因情绪激动，突然跌仆倒地，不省人事，口噤不开，喉中痰鸣，左侧半身不遂，口眼歪斜，呼吸气粗，面色红赤，舌红苔黄腻，脉弦滑而数。'