最新中医药及中西医结合防治恶性肿瘤的进展课件PPT.ppt 54页

'中医药及中西医结合防治恶性肿瘤的进展 一、中医药及中西医结合防治恶性肿瘤的新探索二、实验探索三、中医药防治恶性肿瘤机制的研究四、前瞻 前言40多年来我国运用中医药及中西结合治疗恶性肿瘤，越来越被广大学者和病家所接受，并已成为常用治疗方法，是恶性肿瘤综合治疗中的有效手段之一，取得了较好进展。临床实践证明，中医药及中西医结合治疗恶性肿瘤的进展主要有下列几方面：（1）改善症状和生存质量，提高生存率；（2）对放、化疗起减毒增效的效应；（3）提高外科治疗效果；（4）预防复发、转移，阻断癌前病变。中医药与其它治癌手段综合应用，遵辨证论治，应用现代科技，辨证与辨病结合、局部与整体结合、扶正与祛邪结合，中西医相辅相成，尽力让癌症患者接受最适当的规范化治疗，另在肿瘤舌象研究，抗癌的思路上亦有了新的进展。随着肿瘤分子生物学发展，中医药防治恶性肿瘤机制有了新的进展。 一、中医药及中西医结合防治恶性肿瘤的新探索4、预防与治疗80年代WHO提出“三分之一癌症是可以预防的，三分之一的癌症如能早期诊断是可以治愈的，三分之一癌症可以减轻痛苦，延长生命。”中医对疾病的防治有未病先防，已病防变的思想。通过中西医的战略思想，一反过去“癌症不可治”，“癌症等于死亡”的陈腐观念，形成了对恶性肿瘤新的概念，即“癌症可治”，“癌症不等于死亡”。肿瘤的发生是一个相当长的过程，预防是一重要的环节，临床和实验证明，中药具有抗突变、抑制诱癌发生以及癌细胞生长等作用。在肿瘤的防治中既要强调整体观念，又要重视有效控制和消灭癌细胞；既要扶正，又要祛邪；既要审证，又要求因；有防有治，形成中医药及中西结合防治肿瘤的新概念。有关舌象的研究，全国29个医疗科研单位制定了统一观察指标，对16865例肿瘤患者舌象（包括舌质、舌体、舌苔、舌脉）进行观察，并设立非肿瘤患者及健康人对照组，还应用甲皱微循环、血液流变学、酸碱血气分析、微量元素、免疫功能等进行相关性实验研究，说明肿瘤患者舌象变化有明显规律，对肿瘤患者的诊断及预后奠定了基础。 一、中医药及中西医结合防治恶性肿瘤的新探索5、临床与实验20余年来，由于肿瘤的中医药及中西医结合深入研究，促进了肿瘤临床与实验紧密结合，实验研究对阐明疗效机制、辨证客观化、治疗规范化提供了科学依据，为临床指引奠定了基础。有可靠的临床数据，经过实验研究完全符合，取得较好的效果；应当说明的是可能动物实验有抗癌作用，而临床无效，应当具体分析。 一、中医药及中西医结合防治恶性肿瘤的新探索6、建立规范化综合治疗方案每一肿瘤的形成和发展，有一定的规律，根据肿瘤患者的全身状况、肿瘤病理类型、临床分期综合辨证分析，进行临床系统评估，确定对每一个肿瘤患者选择最选择适当的规范化综合治疗方案。采取局部与整体结合的原则，按诱导缓解→扶正治疗（中药或BRM——生物反应调节剂）→巩固治疗→扶正治疗→的程序，以期根治，或改善症状提高生存质量和生存率。这种综合治疗方案，可随着医学的发展而相应地重新进行临床系统评估、修正，以期最适宜于每一肿瘤患者。 二、实验探索中医药及中西医结合防治肿瘤实验大致有三个方面，一是单味中药抗癌实验；二是中西医综合治疗中中药作用的研究；三是对辩证论治规律的探索。中药抗复发、转移和逆转多药耐药（MDR）的实验研究正在成为肿瘤研究热点之一，以下重点讨论后两方面。 二、实验探索（1）综合治疗中中药减毒增效的研究。汉防已、补骨脂、莪术、当归、泽泻、人参等有逆转肿瘤细胞MDR（多药耐药现象）的作用。黄芪、黄芩、人参等通过抗氧化，清除自由基；五加皮、当归、枸杞保护DNA；人参、丹参、莪术、枸杞、三七通过改善微循环、促进造血干细胞增殖分化，改善造血功能；并均起到放射保护剂的作用。 二、实验探索（2）辨证论治规律的探索辨证论治是临床试验的最高层次，辨证论治如何对肿瘤患者起作用，是一个值得探索的问题。设想在同一种瘤患者身上，既有肿瘤又有“证”大致有三种可能：即先因某些因素形成癌，由于癌发生一系列病理生理变化，形成“证”，由癌到证；或者，先由于某些因素，形成“证”，以后再形成“癌”，简称由“证”到“癌”；另一方面癌与“证”同时出现。在同一患者身上，癌与“证”同时存在，必须有某种相应关系，治癌必须影响“证”，治“证”必须影响癌。在这个基础上进行实验设计，即选择实验动物或诱癌，或移植癌，在癌形成前后，观察其“证”进行辩证论治，探索其机制，但这个设计不能对“证”定性。另一设计即定向造成“证”的模型动物，然后诱癌或移植癌，再辩证论治。观察疗效探索其机制。这可能比较接近临床的辨证论治实际情况。如消化道肿瘤中最常见的证是“脾虚”用大黄、芒硝等形成脾虚模型，然后荷瘤，用健脾法治疗，探索疗效机制。提示健脾药可使癌细胞周期S期比例降低，且具免疫调节作用。 三、中医药防治恶性肿瘤机制研究1、对肿瘤的预防作用抗突变作用：基因突变或染色体畸变是导致癌变的重要途径。抗突变、抑制畸变对于癌变的早期防治具有积极意义。实验发现，某些中药复发具有抗突变作用，可用于肿瘤的预防和治疗，其中补益中药防突变研究占主导地位，如炒白术、肉苁蓉、仙茅、沙参、天冬、枸杞、人参、黄芪、绞股蓝以及复方四君子汤、桂枝甘草汤等具有明显抗突变作用。抑制诱癌发生：六味地黄丸对N—亚硝基肌氨酸等诱癌具有抑制作用。养阴中药复方在抑制黄霉素B1（AFB1）诱肝细胞癌变过程中有明显阻断作用：补益中药提取物如黄芪注射液对MCA碘油溶液诱发的大鼠肺癌有明显抑制作用。 三、中医药防治恶性肿瘤机制研究2、直接的细胞毒作用某些中药是通过细胞毒作用，损伤DNA而发挥抗肿瘤效应的。实验证实，莪术提取物榄香稀乳对癌细胞有直接破坏作用；冬凌草、大黄、人参、茯苓等均具良好的损伤DNA而抗白血病作用。 三、中医药防治恶性肿瘤机制研究3、免疫增强作用肿瘤的发生发展与机体免疫功能衰退密切相关，肿瘤又加深免疫抑制，助长其发展。临床上免疫机能活跃的肿瘤患者比免疫机能受抑制的预后好，提高免疫功能已成为肿瘤防治中的重要一环。实验证明，某些中药能保护或提高免疫水平，从而间接起到防治肿瘤目的。如地黄多糖，可提高免疫小鼠T淋巴细胞增殖能力及NK细胞活力，相对提高荷瘤小鼠IL-2分泌能力，及CTL细胞活力，从而发挥免疫抑瘤效应，另外茯苓、丹参、莪术、白术、牛膝多糖、茯苓多糖等均有良好的免疫增强作用。 三、中医药防治恶性肿瘤机制研究4、抑制肿瘤细胞增殖，诱导分化细胞恶变是由于增殖、分化两者平衡失调或偶联解除，失控增殖和去分化是多数恶性肿瘤的特征。80年代以来，抑制肿瘤细胞增殖、诱导其分化已成为肿瘤研究热点之一，研究表明许多中药或其有效成分具有良好的抑制肿瘤细胞增殖和诱导其分化作用，如淫羊霍甙（ICA）、人参皂甙对HL-60细胞有诱导分化作用，机理可能与升高细胞内cAMP/cGMP比值有关；丹参酮对人宫颈癌细胞株ME180有较好的诱导分化作用，与维甲酸作用相仿；大蒜素对人白血病细胞株K562和大肠癌细胞株HR8348的增殖均有抑制作用；人参皂甙、苦参等均有此作用。 三、中医药防治恶性肿瘤机制研究5、诱导肿瘤细胞凋亡1972年Kerr等首先提出细胞凋亡（apoptosis；APO）的概念。APO是具有特殊形态学和生化改变的一种细胞死亡形式，一系列基因（bcl-2、P53、C-myc等）参与了凋亡调控。APO与肿瘤发生和抑制有密切关系。诱导APO是某些化疗药抑制肿瘤的主要机理之一。实验证实，中药亦有诱导APO发生的作用。如莪术提取物榄香稀、大蒜油、As2O3等以及复方长必安、康尔爱片等能诱导APO的发生。其它如美州商陆、柴胡甙也具有诱导APO作用。 三、中医药防治恶性肿瘤机制研究6、逆转MDR多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其它结构、作用靶位不同的抗肿瘤药物也产生耐药性的现象。肿瘤细胞的耐药性是导致化疗失败的重要因素。据美国癌症协会估计，90％以上肿瘤患者的死亡不同程度受耐药的影响。阐明耐药机制，研究行之有效的耐药逆转策略，可为肿瘤的治疗开辟一条新的道路。实验证明，川芎嗪、防已碱、黄芩、茵陈、当归、泽泻、小柴胡汤、四物汤等具有逆转MDR的效应。 三、中医药防治恶性肿瘤机制研究7、抑制肿瘤血管形成1971年，Folkman首先发现肿瘤血管形成因子（TAF），提出肿瘤生长和转移具有血管依赖的观点，并认为抑制肿瘤血管形成可作为肿瘤治疗的一个途径。肿瘤不仅通过肿瘤血管从宿主获得丰富营养，而且还通过肿瘤血管向宿主输出大量恶性细胞导致肿瘤不断生长和转移。因此，抑制肿瘤血管形成，切断其生长和转移依赖的“命脉”成为重要的抗癌战略。随着肿瘤的生长机体内抑制肿瘤生成因素与促进因素（如PDGF、VEGF等）平衡失调。因此寻找有效的血管形成抑制因子（AIF）引起人们极大的兴趣。而中药抑制肿瘤血管形成有潜在优势和理论基础。（1）云芝多糖、香菇多糖、十全大补场、小柴胡场以及柴胡、当归、川芎、桂枝等均有良好的诱生TNF、提高TNF活性的能力，黄芪、党参、当归、芍药、猪苓多糖等皆可诱生IFN。TNF抗癌机理之一是能够抑制肿瘤血管形成，IFN能抑制体外血管内皮细胞的增殖和体内血管形成。（2）临床实践证实，某些中药和复方具有抑制肿瘤的转移的作用，可能与其抗肿瘤血管形成机制有关。 三、中医药防治恶性肿瘤机制研究8、对肿瘤细胞膜、肿瘤细胞信息传导的影响细胞膜是细胞接受外界信息，与外界进行物质交换的场所，也是细胞与细胞之间及细胞与基质之间相互作用的部位。伴随细胞的恶变，细胞膜的结构和功能会发生一系列改变，细胞信息传导也发生异常改变。因此通过改变细胞膜提高肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，以及阻断异常信息传导，对发现新的抗癌药和解决化疗药物的毒副作用具有重要意义。研究表明抗癌中药巴豆有效成分生物碱可使红细胞膜流动性减少，膜蛋白二级结构发生改变，而发生药理作用。牛膝多糖的抗肿瘤机理与其改变肿瘤细胞膜生化特性有关。 三、中医药防治恶性肿瘤机制研究9、对基因表达调控的影响肿瘤的发生是多基因、多阶段的过程，各种癌基因和抑癌基因异常表达，二者平衡失调是癌变的重要环节。探讨中药对基因表达调控的影响，对临床用药有重要意义，已有实验证实，丹参酮可明显降低人宫颈癌细胞株ME180中的癌基因C-myc、Ha-ras的表达。推测其诱导分化的作用可能是通过对癌基因表达抑制实现的。 三、中医药防治恶性肿瘤机制研究10、影响细胞周期素（Cyclin）细胞的增殖、分化依赖于细胞有序的周期活动，恶性肿瘤的本质在于细胞周期调节失控。而细胞周期受控于细胞周期素（Cyclin）的调控。Cyclin其表达量随细胞周期各个时相的转换而改变，不同的Cyclin在不同的时期通过相应的细胞周期素依赖性激酶（CDK）起到细胞完成周期的作用。Cyclin与多种癌基因有密切关系，其在肿瘤的发生、发展过程中先于各种癌基因发挥作用，并继之与癌基因产物协同作用。有实验证明当归龙荟丸有效成份靛玉红及其衍生物可阻断依赖细胞周期蛋白的激酶（CDKs），阻滞细胞增殖，加强中药这方面研究，对探讨中药抗瘤机制有深刻意义。 三、中医药防治恶性肿瘤机制研究11、对端粒及端粒酶的影响恶性肿瘤细胞与端粒酶的活性之间存在相应激发关系，在肿瘤细胞恶性进展和永生细胞的维持，端粒酶起到关键作用。研究表明近90％以上的人类肿瘤组织及永生性细胞中可以检测到端粒酶，而几乎所有正常体细胞和组织中都查不到端粒酶的活性。有关端粒酶（Telomerae）与恶性肿瘤相关性的研究，已成为肿瘤分子生物学领域最热门的课题之一。研究提示，某些中药及复方具有抑制端粒酶活性的作用。 三、中医药防治恶性肿瘤机制研究12、对热休克蛋白（HSP）的影响生物体在热诱导下能合成一组高度保守性蛋白—热休克蛋白（HSPs），作为分子伴侣参与蛋白质的折叠、运输等过程。在肿瘤细胞内常高度表达HSP90及HSP70，HSP90能与许多癌基因、抑癌基因产物结合且与肿瘤细胞周期调控、免疫、肿瘤发生发展关系密切；HSP70在体外许多不利于肿瘤细胞生长的环境中具有肿瘤细胞保护作用，HSP70的高表达严重影响抗肿瘤治疗效果。对HSP深入研究，有助于抗癌机理的进一步完善。槲皮素是一种天然生物黄酮，可特异阻断HSP70表达，产生抗肿瘤作用。 四、前瞻在肿瘤防治上运用中医理论可以充实现代医学。同时运用中医开放性思维，从现代医学治疗手段和抗癌药作用方式考虑辨证论治、扶正祛邪、局部和整体治疗方法，完善肿瘤综合治疗方案，可扩大中医药应用范围。着眼于临床疗效的提高，寻找防治肿瘤临床突破口。中医肿瘤治则研究是辩证与施治的枢纽。在肿瘤不同发展阶段，祛邪与扶正治则的实施包括中西医各种治疗手段恰当应用，以有效地打击、抑制肿瘤，保护机体正气，建立规范化治疗，使当前中西医治疗肿瘤的一个重要结合点。最近我国学者已提出中西医结合治疗肿瘤的模式：（1）在患者初诊时，因邪盛，首先用中西医各种方法包括手术、放化疗尽可能地打击和消灭肿瘤，但要保护机体正气；（2）待肿瘤负荷大减后，治疗重点转为重建正气阶段，促进骨髓和免疫功能恢复；（3）经过扶正治疗，必要时通过再转入以打击肿瘤为主的巩固治疗，尽可能地扫除潜在的残存癌细胞；（4）以后再转入长期的扶正治疗。中医药治疗肿瘤表现在调节机体内环境，提高机体免疫功能方面已有很大优势，这与现代生物治疗着眼于调理、抑制癌基因、促进免疫功能或通过刺激造血因子促进病人骨髓功能恢复以抑制肿瘤目的是吻合的。随着肿瘤分子生物学的深入研究，循证医学（EBM）在中医肿瘤学中的应用，相信可进一步提高疗效，直至治愈。在中医辨证论治思维指导下，革新肿瘤实验研究，结合基础和临床研究，尤其是分子生物学最新进展和抗复发、转移的机理研究。使中医药对肿瘤的治疗方法更规范合理，同样对揭示肿瘤深层机制、开发新药将有思维上的启示。 11.8.1正弦脉宽调制（SPWM）逆变电路工作原理1.SPWM控制的基本原理图11.8.1（a）示出正弦彼的正半周波形，并将其划分为N等份，这样就可把正弦半波看成由N个彼此相连的脉冲所组成的波形。这些脉冲的宽度相等，都等于π／N，但幅值不等，且脉冲顶部是曲线，各脉冲的幅值按正弦规律变化。 如果将每一等份的正弦曲线与横轴所包围的面积用一个与此面积相等的等高矩形脉冲代替，就得到图11.8.1（b）所示的脉冲序列。这样，由N个等幅而不等宽的矩形脉冲所组成的波形与正弦波的正半周等效，正弦波的负半周也可用相同的方法来等效。 SPWM（SinePulseWidthModulation正弦波脉宽调制）的控制思想，就是利用逆变器的开关元件，由控制线路按一定的规律控制开关元件的通断，从而在逆变器的输出端获得一组等幅、等距而不等宽的脉冲序列。其脉宽基本上按正弦分布，以此脉冲列来等效正弦电压波。 图11.8.1SPWM控制的基本原理 SPWM正弦波脉宽调制的特点是输出脉冲列是不等宽的，宽度按正弦规律变化，故输出电压的波形接近正弦波。SPWM是采用一个正弦波与三角波相交的方案确定各分段矩形脉冲的宽度。通常采用等腰三角波作为载波，因为等腰三角波上下宽度与高度成线性关系且左右对称。 当它与正弦波的调制信号波相交时，所得到的就是SPWM波形。如在交点时刻控制电路中开关器件的通断，就可以得到宽度正比于信号波幅值的脉冲。这正好符合SPWM控制的要求。 2.单极性PWM控制方式一个电压型单相桥式逆变电路如图11.8.2所示，采用电力晶体管作为开关器件。设负载为电感性，对各晶体管的控制按下面的规律进行：在正半周期，让晶体管VT1一直保持导通，而让晶体管VT4交替通断。 当VT1和VT4导通时，负载上所加的电压为直流电源电压UD。当VT1导通而使VT4关断后，由于电感性负载中电流不能突变，负载电流将通过二极管VD3续流，负载上所加电压为零。 如负载电流较大，那么直到使VT4再一次导通之前，VD3一直持续导通。如负载电流较快地衰减到零，在VT4再一次导通之前，负载电压也一直为零。这样，负载上的输出电压uo就可得到零和UD交替的两种电平。 同样，在负半周期，让晶体管VT2保持导通。当VT3导通时，负载被加上负电压一UD；当VT3关断时,VD4续流，负载电压为零，负载电压uo可得到一UD和零两种电平。这样，在一个周期内，逆变器输出的PWM波形就由±UD和0三种电平组成。 图11.8.2电压型单相桥式逆变电路 图11.8.3单极性PWM控制方式 控制VT4或VT3通断的方法如图11.8.3所示。载波uc在调制信号波ur的正半周为正极性的三角波，在负半周为负极性的三角波。调制信号ur为正弦波。在ur和uc的交点时刻控制晶体管VT4或VT3的通断。在ur的正半周，VT1保持导通，当ur＞uc时使VT4导通，负载电压uo＝UD， 当ur＜uc时使VT4关断，uo＝0；在ur的负半周，VT1关断，VT2保持导通，当ur＜uc时使VT3导通，uo＝一UD，当ur＞uc时使VT3关断，uo＝0。这样，就得到了PWM波形uo。图中虚线uof表示uo中的基波分量。 像这种在ur的半个周期内三角波载波只在一个方向变化，所得到输出电压的PWM波形也只在一个方向变化的控制方式称为单极性PWM控制方式。3.双极性PWM控制方式 图11.8.2的单相桥式逆变电路采用双极性PWM控制方式的波形如图11.8.4所示。在双极性方式中ur的半个周期内，三角波载波是在正、负两个方向变化的，所得到的PWM波形也是在两个方向变化的。在ur的一周期内，输出的PWM波形只有±UD两种电平，仍然在调制信号ur和载波信号uc的交点时刻控制各开关器件的通断。 在ur的正负半周，对各开关器件的控制规律相同。当ur＞uc时，给晶体管VT1和VT4以导通信号，给VT2、VT3以关断信号，输出电压uo=UD。当ur＜uc时，给VT2、VT3以导通信号，给VT1和VT4以关断信号，输出电压Uo＝－UD。可以看出，同一半桥上下两个桥臂晶体管的驱动信号极性相反，处于互补工作方式。 在电感性负载的情况下，若VTT1和VT4处于导通状态时，给VT1或VT4以关断信号，而给VT2和VT3以开通信号后，则VT1或VT4立即关断，因感性负载电流不能突变，VT2和VT3并不能立即导通，二极管VD2和VD3导通续流。 当感性负载电流较大时，直到下一次VT1和VT4重新导通前，负载电流方向始终未变，VD2和VD3持续导通，而VT2和VT3始终未开通。当负载电流较小时，在负载电流下降到零之前，VD2和VD3续流，之后VT2和VT3开通，负载电流反向。 不论VD2和VD3导通，还是VT2和VT3开通，负载电压都是一UD。从VT2和VT3开通向VT1和VT4开通切换时，VD1和VD4的续流情况和上述情况类似。 图11.8.4双极性PWM控制方式的波形 11.8.2SPWM产生电路SPWM产生电路如图11.8.5所示，图中采用LM339AJ比较器作为SPWM调制电路，函数发生器XFG1产生1kHz的三角波信号作为载波信号uc，函数发生器XFG1产生50Hz的正弦波信号作为调制信号ur。XFG1和XFG2对话框设置如图11.8.6所示，产生的波形如图11.8.7所示。通过比较器产生的波形如图1.8.8所示。 图11.8.5SPWM产生电路 （a）（b）图11.8.6XFG1和XFG2对话框设置 图11.8.7XFG1和XFG2产生的波形 图11.8.8通过比较器产生的波形 11.8.3SPWM逆变电路SPWM逆变电路如图11.8.9（a）（b）所示。图中函数发生器XFG1产生1kHz的三角波信号作为载波信号uc，函数发生器XFG1产生50Hz的正弦波信号作为调制信号ur，XFG1和XFG2对话框设置如图11.8.6所示。 图中采用LM339AJ比较器作为SPWM调制电路，A23545AM作为反相放大器，产生的波形如图11.8.9（c）所示。在负载电阻R4上的输出波形如图11.8.9（d）所示。 （a）SPWM驱动信号产生电路'