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'中药-吴鹏-桔梗(2) 目录桔梗的简介桔梗的化学成分桔梗的药理作用桔梗的毒理作用桔梗的体内过程桔梗的应用桔梗的药膳开发 桔梗的简介桔梗属草本植物，单凭名称，有人会误以为桔梗乃桔子的梗，但实际上与桔子或柑橘属没有半毛钱关系。桔梗（Platycodongrandiflorus），别名包袱花、铃铛花、僧帽花，是多年生草本植物，茎高20～120厘米，通常无毛，偶密被短毛，不分枝，极少上部分枝。叶全部轮生，部分轮生至全部互生，无柄或有极短的柄，叶片卵形，卵状椭圆形至披针形，叶子卵形或卵状披针形，花暗蓝色或暗紫白色，可作观赏花卉。其根可入药，有止咳祛痰、宣肺、排脓等作用，中医常用药。。 桔梗的化学成分化学成分研究现状:桔梗的主要化学成分为桔梗总皂苷，此外有多糖、甾醇类、脂肪油、脂肪酸、多种氨基酸以及维生素等。1.皂苷类皂苷是桔梗的主要活性成分。桔梗皂苷种类繁多，主要有桔梗皂D,A,B,D2,D3,E1，远志苷D,D2，桔梗皂酸A甲酯等，主要分为3种类型:远志酸，桔梗酸类，桔梗二酸类。2.甾醇类桔梗根中含有a一菠菜甾醇、白桦脂醇、a-菠菜甾醇-β-D葡萄糖苷等甾体物质。 化学成分3.多聚糖桔梗根中含有大量山果糖组成的桔梗聚糖，已鉴定结构的有桔梗聚糖GFZ-GF9。此外，桔梗中还含有大量的菊糖。4.脂肪油、脂肪酸桔梗根中含油0.92%，且不饱和化合物含量较高。脂肪中亚油酸、软脂酸的含量较大，亚油酸含量达63.24%，软脂酸为29.51%。此外还含有亚麻酸和硬脂酸、油酸、棕榈酸等。5.维生素桔梗根中维生素含量丰富。每百克中含有胡萝卜素8.80mg，维生素B138mg，尼克酸0.3mg，维生素C12.67mg。 化学成分6.氨基酸桔梗根中含有16种以上的氨基酸，包括8种必需氨基酸，占氨基酸总量的6.44%，总氨基酸含量高达15.01%，其中包括Y-氨基丁酸，它是一种神经传导的化学物质，在人脑能量代谢过程中起到了重要作用。7.无机元素对桔梗中无机元素进行分析，发现含有17种以上无机元素，包括Cu,Zn,Ni,Mn,Cr,Sr,Fe,V等8种必需微量元素，其中Cu,Zn,Mn含量均较高。8.挥发油桔梗挥发油中有机酸和脂类化合物含量较高，不饱和化合物含量较高，及少量烃类化合物，醇、酚、醚、醛和酮类等。 桔梗的药理作用1．祛痰与镇咳作用：麻醉犬口服本品煎剂1g/kg，能显着增加呼吸道粘液的分泌量，其强度可与氯化铵相比。对麻醉猫亦有明显的祛痰作用。有报道桔梗皂苷的祛痰作用强于远志，次于美远志（PoygalasenegaL.）。而小鼠酚红法试验结果则弱于远志。桔梗所含皂苷口服时对咽喉粘膜及胃粘膜造成某种程度的刺激，反射地引起呼吸道粘膜分泌亢进，使痰液稀释，促使其排出，粗制桔梗皂苷有镇咳作用。豚鼠腹腔注射和镇咳半数有效量为6.4mg/kg。 2．降血糖作用：兔灌胃桔梗水或醇提取物200mg/kg可使血糖下降，水提取物的降血糖曲线与灌胃25～50mg/kg甲磺丁脲相似。水和醇提取物500mg/kg连续4天灌胃，亦有降血糖作用，降低的肝糖原在用药后也见恢复，且能抑制食物性血糖上升，醇提取物的作用较水提取物强。3．抗炎作用：粗桔梗皂苷有抗炎作用，灌服1/10～1/5半数致死量的剂量对大鼠后肢角叉菜胶性脚肿与醋酸性肿胀均有抗炎效果。灌胃小于1/10半数致死量的剂量，每日1次，连续给药，对大鼠棉球肉芽肿也有显着抑制作用，且对大鼠佐剂性关节炎也有效。桔梗无直接抗菌作用，但其水提取物可增强巨噬细胞吞噬功能，增强中性白细胞的杀菌力。 4．对循环系统的作用：大鼠以粗制桔梗皂苷静脉注射，可见暂时性血压下降，心率减慢和呼吸抑制。对离体豚鼠心耳，高浓度时呈负性肌力作用。麻醉犬动脉注入200～800mg/kg粗桔梗皂苷，能降低冠状动脉和尼肢血管的阻力，增加血流量，其强度可与罂粟碱相比。5．抑制胃液分泌和抗溃疡作用：粗制桔梗皂苷在低于1/5半数致死量的剂量时有抑制大鼠胃液分泌和抗消化性溃疡作用。100mg/kg剂量时，几乎能完全抑制大鼠幽门结扎所致的胃液分泌。大鼠十二指肠注入25mg/kg粗制桔梗皂苷，可防止消化性溃疡形成，对大鼠醋酸所致的溃疡模型，粗制桔梗皂苷可使溃疡系数明显减少。 6．其它作用：粗桔梗皂苷有镇静、镇痛和解热作用。能抑制小鼠自发性活动，延长环己巴比妥钠的睡眠时间。但对电击和戊四氮惊厥无保护作用。桔梗皂苷可降低大鼠肝内胆固醇的含量，增加胆固醇和胆酸的排泄，还有抗乙酰胆碱和抗组胺作用，能抑制乙酰胆碱与组胺引起的离体豚鼠回肠收缩。大鼠灌胃桔梗2g/kg，对双侧颈静脉结扎造成的充血性水肿有抑制和利尿作用。体外试验表明，本品煎剂1:10对絮状表皮癣菌有抑制作用，本品所含的桦木醇400mg/kg时对大鼠瓦克Z56肌注肿瘤系统（SWA16）有边缘抗肿瘤活性。 桔梗的毒理作用桔梗皂苷有溶血作用，不能用于注射，口服后在消化道水解破坏，即无溶血作用。给小鼠皮下注射，最小致死量为770mg/kg。小鼠灌胃桔梗煎剂的半数致死量为24g/kg，兔灌胃本品煎剂40g/kg，于24小时内5兔全部死亡，剂量为20g/kg时，则全部存活，桔梗皂苷有很强的溶血作用，因此桔梗不可注射给药。小鼠皮下注射的最小致死量为770mg/kg。粗桔梗皂苷灌胃小鼠和大鼠的半数致死量分别为420mg/kg和800mg/kg，皮下注射分别为22.3mg/kg和14.1mg/kg。灌胃大剂量桔梗皂苷，可反射性兴奋呕吐中枢，可引起恶心、呕吐。 皂苷的溶血毒性桔梗中含有大量的皂苷类成分，被认为是其主要药效成分之一，皂苷有使红细胞破裂的作用，称溶血性。皂苷的水溶液大多数能破坏红血球而有溶血作用，故将皂苷水溶液注射入静脉中，毒性极大。因此含皂苷的药物一般不能用于静脉注射，皂苷水溶液肌肉注射也易引起组织坏死，故一般不做成注射剂。口服则无溶血作用，可能因其在肠胃道不被吸收。皂苷的溶血作用是皂苷和细胞膜上的胆甾醇形成复合物，导致细胞膜去稳定，细胞溶解，从而引起溶血，但也有报道发现，皂苷可与无胆甾醇脂质体的磷脂双分子层结合导致细胞膜的通透性改变。形态学观察表明，引起溶血的皂苷可改变红细胞的形态，正常红细胞表面皱缩，而经皂苷处理后有圆胀现象，提示皂苷可能引起红细胞内渗透压改变，而引起细胞形态改变或破裂。 桔梗的应用（一）———观赏花卉桔梗（Platycodongrandiflorus），别名包袱花、铃铛花、僧帽花，是多年生草本植物，叶子呈卵状披针形，花暗蓝色或暗紫白色，可作观赏花卉。 桔梗花的花语：1.永恒不变的爱；真诚、柔顺、悲哀。2.无望的爱。3.想念。由来：传说，桔梗花开代表幸福再度降临。桔梗有双层含义——永恒的爱和无望的爱。 桔梗的应用（二）———入药功能主治：宣肺，利咽，祛痰，排脓。用于咳嗽痰多，胸闷不畅，咽痛，音哑，肺痈吐脓，疮疡脓成不溃。临床应用：1．银翘散（《温病条辨》）主治温病初起。连翘9g，银花9g，苦桔梗6g，薄荷6g，竹叶4g，生甘草5g，荆芥穗5g，淡豆豉5g，牛蒡子9g，芦根9g。方中桔梗清利咽喉，是属佐使之用。 2．桑菊饮（《伤寒论》）主治风温初起。桑叶7.5g，菊花3g，杏仁6g，连翘5g，薄荷2.5g，桔梗6g，甘草2.5g，苇根6g。水二杯，煮取一杯，日二服。方中桔梗清利咽喉。3．止嗽散（《医学心悟》）主治风邪犯肺证。桔梗、荆芥、紫菀、百部、白前、甘草各3g，陈皮6g。共为末，每服（6～9g）开水调下，食后，临卧服，初感风寒，生姜汤调下。方中桔梗味苦辛，善于开宣肺气。 桔梗的应用（三）———速食产品桔梗除了药用以外，还被人们作为一种食材，在中国东北地区常被腌制为咸菜，在朝鲜半岛被用来制作泡菜。所以在超市中不难发现以桔梗为原料做成的真空包装或罐头装速食产品。 桔梗的药膳开发（一）——醋溜桔梗原料：桔埂，盐，白醋或苹果醋，糖稀，味精，蒜，辣椒面，葱丝、白芝麻。步骤：1.干桔梗就需要泡6小时左右，等完全泡开了，洗几遍。2.把桔梗切成5cm左右的段，下水锅焯水3-5分钟，捞出沥水。3.炒锅上灶，加油烧至5成热，加入蒜煸炒，再加桔梗，至表面呈淡黄色时，加入盐、味精辣椒面翻炒。4.临出锅时加入白醋和糖稀收汁，待汁液粘稠即可出锅，装盘，撒上葱丝、白芝麻。特点：酸辣可口，爽脆鲜嫩 成品图： 桔梗的药膳开发（二）——桔梗猪腰汤原料：猪腰2个，大豆芽250克，桔梗60克，党参60克。步骤：1、猪腰洗净，开边切去白脂膜，切片，用适量酒、油、盐拌匀。2、大豆芽洗净，去根；甜桔梗、党参洗净。3、甜桔梗、党参放入煲内，加清水适量，武火煮几沸后，加入大豆芽，文火煲15分钟，再加入猪腰，煲15分钟，调味供用。功效：滋肾润燥，益气生津。燥热伤阴或气阴两伤，症见咳喘，短气，口渴欲饮，或常觉口干而多饮者。注意：平素胃寒或有痰湿者不宜用本汤。 成品图： 问题讨论前文讲到桔梗的主要化学成分是皂苷，皂苷有止咳、降血糖、抗炎等作用，但同时皂苷又能破坏红血球，有溶血的功能，那么究竟食用桔梗，控制怎样的一个摄入量才能保证对人体有益无害呢？ 根据徐宝军等人的实验，5kg桔梗干料可以分离纯化得到总皂苷冻干粉105g。根据冯韦博、杨光雨等人的实验可知，平均1g桔梗干料中所含的皂苷A、D、D3、E的含量分别为0.318、1.97、0.316、0.87mg。 由于给兔灌胃本品煎剂40g/kg，于24小时内5兔全部死亡，那么转换到一个正常成年人的体重需要皂苷：50*40=2000g，那么需要桔梗干料：2*5000/105=95kg简单说，一个成年人24小时内吃200斤桔梗干料才能被毒死，恐怕没被毒死已经被撑死了。 Thankyou！谢谢观赏！祝老师、同学身体健康，吃嘛嘛香！ 老年人他汀类药物的安全性临河人民医院心内科霍萍 前言大量证据表明,血脂异常是心肌梗死、脑卒中等致残、致死性动脉粥样硬化性疾病的危险因素。有效控制血脂能带来巨大获益,但很多关于调脂药物的大型随机双盲安慰剂对照的临床试验中,老年人往往被排除在外。临床试验的证据不足、对调脂治疗获益的怀疑,对副作用的担忧等因素,都导致了调脂药物在老年人中应用不充分。 1老年人血脂异常的特点流行病学研究表明,20岁以后,总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平随年龄增加而升高,欧美国家报道女性于60岁左右达峰,男性于50岁左右达峰,国人达峰年龄较欧美国家推迟10年左右,以后TC和LDLC随年龄增加逐渐降低;在增龄过程中,高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平相对稳定;男性LDLC增加速度比女性快,在50～60岁之后,由于绝经后激素水平改变,女性LDLC水平明显上升并高于男性。与欧美国家相比,我国老年人TC、LDLC和甘油三酯(TG)水平低于西方人群,以轻中度增高为主。 2老年人药代动力学及药效动力学变化增龄会引起药代动力学和药效动力学的改变,但由于在药物疗效放大的同时存在吸收速度减慢、吸收时间延长,生物利用度几乎没有变化;药代动力学依赖于机体构成、白蛋白浓度、肝脏代谢和药物消除,这些因素都可能随着年龄而改变。老年人这些因素的变化可能引起血药浓度增加,从而增加副作用风险。老年人由于增龄或合并其他疾病导致肾功能减退时更易出现副作用。因此推荐在老年人中尽量应用小剂量调脂药物使血脂达标。此外,老年人另一个重要问题是同时应用多种药物。据估计,两种药物合用的患者中有5.6％会出现相互作用,5种药物合用时有50％出现相互作用,而8种药物合用则100％出现相互作用。在实践中避免药物相互作用是不可能的,但是应该通过考虑药代动力学和药效动力学尽量减少相互作用带来的不良影响。 3调脂药物对不同器官系统的影响3.1肝脏3.2肌肉3.3肾脏3.4神经系统3.4.1周围神经病变3.4.2卒中3.4.3痴呆与阿尔茨海默病3.4.4肿瘤 3.1肝脏肝功能异常是他汀类调脂药物使用中最常见的不良反应,很多药物及大部分脂溶性他汀(洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀)均经肝脏细胞色素P450(CYP450)的同工酶CYP3A4代谢,因此最常见的药物相互作用及他汀的肝毒性可能与共同代谢途径有关。而水溶性他汀(普伐他汀或瑞舒伐他汀)不经过细胞色素P450酶系统代谢,因此肝脏副作用相对较少。普伐他汀独立于P450酶系统代谢,洛伐他汀通过P450酶系统的另一种同工酶CYP2D9代谢,因此药物相互作用风险较低。在他汀类药物应用过程中,谷丙转氨酶(ALT)升高大于3倍正常上限的发生率约0.5％～2.0％,多发生在开始用药后的3个月内,呈剂量依赖性。老年人使用常规剂量的他汀类药物治疗时,较少发生肝功能异常;在使用大剂量他汀类药物时,肝功能异常的发生率明显增高。在默克全球不良事件数据库(WAES)中,至1999年3月,已有17例急性肝衰竭和232例急性肝损伤,可能与使用洛伐他汀有关,据估计洛伐他汀发生肝衰竭的概率为百万分之二。另有研究推测,他汀相关肝衰竭的发生率约为每百万人年分之一。他汀类药物导致急性肝功能衰竭的机制至今不明。有研究报道,他汀类药物能引起遗传易感个体发生自身免疫性肝损伤,但这种病例非常罕见。至今仅有需要肝移植患者应用他汀类药物导致肝衰竭的报道,但无因他汀类药物相关肝衰竭直接导致死亡的病例。现有的各种他汀类药物不良反应的数据库表明,任何他汀类药物都有导致肝衰竭的危险性,但这种概率均很低。 3.2肌肉他汀类药物引起肌病的常见临床表现为肌痛、肌无力、跛行,严重者可导致横纹肌溶解。临床研究中,接受他汀类药物治疗患者肌肉症状的发生率是1.5％～3.0％,老年人使用他汀类药物治疗后出现肌肉症状的发生率是0.8％～13.2％。据报道,在服用他汀类药物的人群中,血清肌酸激酶(CK)>3倍正常值上限的发生率为3％～5％。肌痛是指肌肉疼痛或无力,不伴CK升高,Hamilton-craig等报告其发生率为0.1％～0.2％,通常发生在用药后8～52周。Newman等报告在不同的他汀类药物治疗中,肌痛的发生率为1.9％～2.0％,与药物剂量无关。肌炎是指有肌痛等症状伴CK升高,常超过正常上限10倍以上,发生率为0.1％～0.5％。若出现肌炎后继续用药,则可能进展为肌溶解。肌溶解是指有肌肉症状伴CK明显升高(高于正常上限10倍以上)和肌酐升高,甚至急性肾衰竭,是他汀类药物的最严重并发症。据统计,每百万处方中引起致死性肌溶症为0.15,多发生在病情复杂或服多种药物的患者。约1/3的RML患者发生ARF,其中有5％～30％患者死亡。单用他汀类、贝特类和烟酸类药物时肌病发生率一般均低于0.2％,联用时发生率明显升高。洛伐他汀与吉非罗齐联用,肌病发生率达3％～5％,与烟酸联用时达2％。在洛伐他汀与吉非贝齐联用对照临床试验近600例中,CK升高超过正常值上限3倍以上而无肌肉症状的比例为1％,因肌肉不适退出治疗者占1％,且均不严重,未发现肌溶解或肌红蛋白尿。 老年人,尤其是瘦小的女性患者,肝肾功能异常、多系统疾病并存、多种药物合用、围手术期患者容易发生他汀类药物相关的肌病。在老年人中他汀和吉非罗齐联合治疗会增加肌病副作用,如果需要与贝特类联合使用,可首选非诺贝特,因为非诺贝特与他汀类药物的分解代谢无相互作用,因此后者与他汀类药物联合调脂在老年人更为安全。而依折麦布和其他胆酸螯合剂与他汀类药物联合时均不增加肌病的风险。在包含上万人的一系列药物临床试验,如4S、LIPID、CARE、WOSCOPS和AFSCAP/TexSCAP试验都分析了他汀类药物治疗的安全性,证明他汀类药物在包括老年人的患者群中耐受性良好。在HPS研究中,辛伐他汀治疗一年时发生肌病的风险为0.01％。TNT研究分析了老年人应用他汀类药物的安全性。高剂量阿托伐他汀与低剂量相比副作用的发生率为8.3％比5.2％。高剂量和低剂量阿托伐他汀组由于副作用退出者分别为4.4％和2.2％,80mg/d组有24例(1.3％)出现转氨酶持续升高3倍以上,而10mg/d组仅有1例(0.1％),所有患者均未出现肌酶升高10倍。在PROSPER研究中普伐他汀耐受良好,仅有1例出现CK增加3倍,没有横纹肌溶解或肌酶升高10倍以上者。 3.3肾脏瑞舒伐他汀与蛋白尿(多为肾小管源性)风险增加有关,尤其是在使用较大剂量的情况下。这种情况通常是暂时的,且与肾功能恶化无关。但美国药品食品医药管理局(FDA)批准该药最高剂量40mg/d内是安全的。美国脂质学会他汀类药安全评估工作组于2006年4月发表关于他汀类药安全性报告中指出,在目前美国FDA批准使用的剂量范围内他汀类药不会引起肾损害,包括急性肾功能衰竭、肾功能不全、蛋白尿、血尿、肾小球损害或功能不全、慢性肾功能不全疾病。慢性肾脏病(CKD)不是他汀类药物的禁忌证,如果无横纹肌溶解的证据,不必中止他汀类药物治疗。他汀类药物治疗期间肾功能变化时,不必更换他汀种类。 3.4神经系统3.4.1周围神经病变美国脂质协会他汀安全工作组指出他汀类药物治疗患者发生外周神经病非常罕见。他汀并不会引起外周神经病,也不损害记忆或认知功能。3.4.2卒中他汀类药物降脂是否增加卒中的发生也一度出现争论。SPARCL研究针对有卒中/一过性脑缺血(TIA)史但无冠心病史的患者群,随机接受阿托伐他汀80mg/d或安慰剂治疗,以卒中为主要终点进行分析。结果显示,与安慰剂组相比,阿托伐他汀组主要终点即致死或非致死性卒中风险降低16％,对于近期发生过缺血性卒中/TIA而无冠心病史患者,阿托伐他汀80mg/d强化降脂可显著降低其卒中再发风险,且不增加脑出血风险,获益远大于风险。这是一项具有里程碑意义的研究,为他汀类药物预防卒中复发提供了强有力证据,巩固了他汀类药物在缺血性卒中二级预防中的地位 3.4.3痴呆与阿尔茨海默病阿尔茨海默病协会血管性痴呆系统评价组对他汀类药物预防血管性及非血管性痴呆进行了系统回顾性的评价。共入选了6项关于痴呆的研究,2项关于血管性痴呆(其中一项同时研究了痴呆及血管性痴呆)的研究和2项荟萃分析。涵盖了美国和英国从14430例痴呆者筛选的1372例患者和从4924例血管性痴呆者筛选的116例患者。结果表明他汀类药物治疗与血管性痴呆并无相关性,在大部分队列研究和高质量研究中,他汀并未显示出获益。目前,调脂治疗或他汀类药物不作为预防或治疗痴呆的推荐策略。 4肿瘤辛伐他汀与依折麦布治疗主动脉狭窄研究(SEAS)结果显示,对于无症状的主动脉狭窄患者,辛伐他汀联合依折麦布不仅未能减少严重心血管事件的发生,反而导致癌症死亡风险增加。联合治疗组的癌症发生率和死亡率均高于对照组。2006年发表的一项荟萃分析汇总了6项氟伐他汀前瞻性对照研究,氟伐他汀与安慰剂相比可以减少肿瘤的发生。2007年发表的一项荟萃分析显示,肿瘤的发生与LDLC的降低显著相关,提示LDLC明显降低后,肿瘤的高发会部分抵消心血管事件减少的益处。同年发表的另一项荟萃分析分别入选了包括103573人的26项随机试验和826854人的12项观察研究。结果表明他汀类药物与肿瘤发生无相关性,随访时间和他汀类药物类型(脂溶性及水溶性)与肿瘤发生之间无明显差异。2008年Alsheikh-Ali等对他汀类药物与肿瘤发生的荟萃分析显示,肿瘤发生与LDLC降低有关,尽管他汀类药物显著降低了LDLC,但通过回归分析,他汀类药物并非肿瘤风险的影响因素。总体来说,目前并没有足够的证据证实他汀类药物与增加肿瘤的发生有关。 5FDA发布的声明2012年2月28日FDA发布声明要求他汀类药物更改安全性标签。FDA声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求。已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效。但作为肝炎大国，中国是否可以执行新的标签有待商榷。同时ＦＤＡ指出在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加 6总结血脂代谢异常的老年人是心血管事件发病和死亡的高危人群,对其进行调脂治疗能够明显降低心血管和死亡风险,改善预后,具有重要意义。根据现有多个大型临床的研究数据和结果,他汀类药物在老年人中应用并无明确对肝脏、肾脏、周围神经病变、卒中等不良作用的证据;当与其他调脂药物合用时,可能增加肌病风险;他汀类药物对改善痴呆和认知功能无明确证据,并且无充分证据表明他汀类药物会增加老年人的肿瘤发生。总体而言,随着老年人调脂治疗研究地深入,已经证明老年人使用他汀类调脂药物是安全有效的;但是无论是血脂异常还是药代药效动力学,老年人均有其独特的特点,老年人的调脂治疗应在遵循一般原则的前提下,进行个体化治疗,建议对于有他汀类药物应用指征的老年人,应从小剂量开始,并充分考虑到药物相关的副作用,尽可能单药调脂,以避免药物相关肌病的发生,同时密切监测相关症状和生化指标,从而使调脂治疗的获益最大化。 谢谢！！！'