最新核苷酸代谢(药学)指南课件PPT.ppt 77页

'核苷酸代谢(药学)指南 第一节概述第二节核苷酸的合成代谢第三节核苷酸的分解代谢 第一节概述核苷酸是核酸的基本组成单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，核苷酸不属于营养必需物质。P161 从头合成途径(denovosynthesis)由简单化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。在肝及多数组织进行。补救合成途径(salvagepathway)利用细胞已有的嘌呤或嘌呤核苷为前体，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。脑和骨髓为主。嘌呤核苷酸合成有两条途径P162 （一）嘌呤核苷酸的从头合成1、从头合成途径的原料5-磷酸核糖谷氨酰胺（Gln）天冬氨酸（Asp）甘氨酸（Gly）CO2一碳单位CO2天冬氨酸一碳单位甘氨酸一碳单位谷氨酰胺P163 细胞定位：胞液2、从头合成途径的过程合成过程分为两个阶段：次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成由IMP转变成AMP和GMPP163 （1）IMP的合成（11步反应）①5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）的生成特点：PRPP是活性核糖的供体PRPP合成酶是限速酶，受嘌呤核苷酸的变构调节P163 ②生成IMP（反应2~11）（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）（11）P163、4、5PRPP酰胺转移酶是另一个限速酶 （2）AMP和GMP的生成AMP和GMP不能相互转变，通过相互供能实现浓度平衡P166 嘌呤核苷酸从头合成的特点：在PRPP分子上逐渐合成嘌呤环。P166从头合成的组织部位：肝（主要）、小肠、胸腺等组织 3、从头合成的调节主要受反馈抑制调节(feedbackinhibition)PRPP合成酶（变构酶）酰胺转移酶（变构酶）P167 （二）嘌呤核苷酸的补救合成原料：嘌呤碱或嘌呤核苷部位：脑、骨髓参与的酶：*腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)*次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)*腺苷激酶P167 A+PRPPAMP+PPiI(G)+PRPPIMP(GMP)+PPiAPRTHGPRT腺苷+ATP腺苷酸+ADP腺苷激酶补救合成的意义*简单节能*脑、骨髓等缺乏从头合成的酶系P167 自毁容貌综合症/Lesh-Nyhan综合征脑发育障碍，表现为智力减退、共济失调，具有攻击性和敌对性。还有咬自己的口唇、手指和足趾等自毁容貌的表现。HGPRT遗传缺陷导致自毁容貌综合症P168 核糖核苷酸还原酶(RR)硫氧还原蛋白硫氧还原蛋白还原酶(FAD)N：A、G、C、U（三）脱氧核糖核苷酸在二磷酸水平直接还原生成P168 二、嘧啶核苷酸的合成代谢P168 *天冬氨酸（Asp）*谷氨酰胺（Gln）*CO2*5-磷酸核糖（一）嘧啶核苷酸的从头合成1、从头合成途径的原料天冬氨酸谷氨酰胺CO2P168 特点：*先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连*以UMP为嘧啶核苷酸合成的共同前体2、从头合成途径的过程P169 （1）尿嘧啶核苷酸的合成（6步反应）定位：主要在肝细胞，胞液氨基甲酰磷酸合成酶II反馈抑制①氨基甲酰磷酸的合成P169CPS-II ②UMP的生成天冬氨酸氨甲酰基转移酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸脱氢酶乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸核苷酸脱羧酶P169 （2）CTP的生成在核苷三磷酸水平进行ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiP170 （3）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的生成在核苷一磷酸水平进行TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPdUDP水解去除磷酸dCMP脱氨基P170 3、从头合成的调节ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP----天冬氨酸氨甲酰基转移酶CPS-II人和哺乳动物细菌P170 嘧啶核苷酸反馈调节的应用：口服UMP和CMP治疗高乳清酸尿症（自学）P171 （二）嘧啶核苷酸的补救合成U、T和乳清酸嘧啶+PRPP嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿苷（胞苷）+ATP尿（胞）苷激酶UMP（CMP）+ADP脱氧胸苷+ATP胸苷激酶dTMP+ADPP171 三、多类核苷酸抗代谢物具有重要临床应用价值作用原理：竞争性抑制分类：嘌呤、嘧啶、核苷酸等产物的类似物谷氨酰胺、叶酸等原料的类似物应用：抗肿瘤P172 （一）6-巯基嘌呤是最常用的嘌呤类似物6-MP核苷酸抑制嘌呤的从头合成，并抑制IMP向AMP和GMP的转化竞争性抑制HGPRT，抑制补救合成6-巯基嘌呤（6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤I6-MP6-MP是次黄嘌呤(I)的类似物：P172 （二）5-氟尿嘧啶是重要的嘧啶类似物生成氟尿嘧啶核苷酸（FUMP），抑制胸苷酸合酶，干扰胸苷酸的合成T5-FU5-氟尿嘧啶（5-FU）是胸腺嘧啶（T）的类似物P172 （三）甲氨蝶呤等是叶酸类似物氨喋呤甲氨喋呤（MTX）抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的生成P173 （四）抑制核苷酸合成的氨基酸类似物Gln类似物，抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成氮杂丝氨酸6-重氮-5-氧正亮氨酸Gln类似物：P173 （五）某些改变了核糖结构的核苷类似物也是重要的抗癌药物*阿糖胞苷*环胞苷抑制CDP还原成dCDPP173 P174 第三节核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸经分解代谢最终生成尿酸部位：肝、小肠、肾核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖P174 尿酸（嘌呤分解的终产物）尿酸的生成P175 以钠/钾盐形式从肾排泄，血尿酸：0.12~0.36mmol/L，男女尿酸的排泄当血尿酸0.48mmol/L时，尿酸盐晶体沉积于关节、软骨、软组织和肾等，致关节炎、尿路结石及肾疾病称“痛风症”。P175 促进尿酸排出：丙磺舒、水杨酸等减少肾小管对尿酸的重吸收减少尿酸生成：别嘌呤醇*竞争性抑制黄嘌呤氧化酶*消耗PRPP生成别嘌呤醇核苷酸，并抑制嘌呤核苷酸的从头合成。痛风症的治疗P175 P175 二、嘧啶核苷酸分解的产物主要是β-氨基酸胞嘧啶胸腺嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶β-脲基丙酸β-氨基丙酸二氢胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸P175 1、嘌呤核苷酸从头合成的原料、关键酶2、嘧啶核苷酸从头合成的原料、关键酶3、核糖核苷酸生成脱氧核糖核苷酸（核苷二磷酸水平）4、嘌呤和嘧啶核苷酸的分解代谢熟悉内容了解内容1、DNA的超级结构2、体内核苷酸合成的两条途径3、嘌呤和嘧啶核苷酸的补救合成及抗代谢物4、脱氧核糖核苷酸的抗代谢物 核苷酸从头合成途径第8章作业名词解释 颈原性头痛的治疗博爱医院耿永彪 颈原性头痛的提出1983年Sjaastad提出颈源性头痛1990年国际头痛委员会(IHS)颁布颈原性头痛的分类标准1995年Bogduk指出颈椎退行性变和肌肉痉挛是直接原因。认为也可称为颈神经后支原性头痛。亦有将颈源性头痛称为高位神经根性颈椎病。颈原性头痛已经在临床被广为接受。 颈原性头痛的发病机制头面部表面和深层结构都是由三叉神经及第1-3颈神经分布支配大多数头痛(偏头痛除外)都可能与颈椎的病理变化有关。神经解剖学发现上部颈神经和三叉神经核团之间有联系 颈原性头痛的解剖学分类根据神经根的不同受累部分神经原性疼痛：神经根的感觉根纤维受刺激肌原性疼痛腹侧运动神经根受刺激 颈原性头痛的解剖学基础第１颈神经在寰椎后弓上方发出第１颈神经后支内含有丰富的感觉神经纤维第2颈神经从椎板间隙中出来，内侧支与来自第3颈神经的纤维共同组成枕大神经、枕小神经和耳大神经，这些神经是传导颈原性头痛的主要神经第3颈神经出椎间孔在椎动脉后方发出第3颈神经后支，其内侧支分布到多裂肌第１、2、3颈神经后支借交通支相连接形成神经环（或称为颈上神经丛，或Cruveihier后颈神经丛）。 颈原性头痛的解剖学基础这些神经的分支容易受到椎骨突起及肌肉在附着处的刺激及损伤。压迫和刺激这些神经时在头皮上可出现感觉减退、过敏或感觉缺失。来自嗅神经、面神经、舌咽神经、迷走神经和三叉神经传入支的终末纤维与第1～3颈神经后根传入纤维在颈髓1～2后角内联系。 颈原性头痛的解剖学基础这些颈神经的感觉范围可向前延伸到前额部、眶下部受卡压或炎症刺激时可出现牵涉性头部疼痛、耳鸣、眼胀以及嗅觉和味觉改变，类似鼻窦、耳部或眼部疾病的表现。第１、2、3颈神经离开椎管后在柔软的肌肉组织内，软组织炎症、缺血、损伤、压迫、不适当按摩会影响神经的功能，引发颈原性头痛。 颈原性头痛的定义颈原性头痛学会将颈原性头痛描述为：在头枕部、顶部、颞部、额部或眼眶区或者上述区域同时出现的钝痛或酸痛。这个定义缺乏特异性，因为几乎包括了整个头部。为此，颈原性头痛学会又补充了颈原性头痛的特征，特征就是头痛的同时伴有上颈部疼痛、颈部压痛、颈部僵硬、或活动时上颈部疼痛、活动受限，多有头、颈部损伤史。 颈原性头痛的定义在头枕部、顶部、颞部、额部或眼眶区或者上述区域同时出现的钝痛或酸痛。头痛的同时伴有上颈部疼痛、颈部压痛、颈部僵硬、或活动时上颈部疼痛、活动受限，多有头、颈部损伤史。 颈原性头痛的诊断标准Sjaastad等认为颈原性头痛的诊断必须具有以下三个特征：１.由头颈运动或姿势激发的单侧头痛；２.按压颈部引起头痛；３.单侧头痛放射到颈部和同侧肩部或上肢.其他特征可有可无，如枕大神经阻滞后疼痛增加。其他作者对颈原性头痛有不同的定义 颈原性头痛的诊断标准国际头痛协会目前使用“颈部紊乱导致头痛”的分类标准。把颈2神经阻滞有效当作颈原性头痛的一个特征。而国际疼痛研究会（IASP）则对颈原性头痛的各种表现形式进行概括，但没有特指必须有确切的病理以明确诊断。 临床实践中颈原性头痛诊断上部颈椎旁、乳突下后部、及头部压痛点是诊断颈原性头痛的重要依据。头颈部的外伤史疼痛范围符合分布规律神经根刺激症状影像学特点：对诊断晚期患者并不困难，但早期患者常不易见到异常表现。 HIS颈部紊乱引起头痛的标准（A）疼痛固定于颈部和枕部，可以放射至颞部，顶部或耳部；（B）在特殊颈部运动或姿势下，疼痛加重；（C）至少包括以下一项：１.颈部被动运动受限。２.颈部肌肉的外观，结构，活动及被动伸缩反应发生改变。３.异常性肌肉压痛。（D）放射学检查至少发现以下一项：１.伸屈运动异常；２.异常体位；３.骨折，先天性异常，骨肿瘤，风湿性关节炎或其它病理改变。 颈原性头痛的描述几乎完全局限于一侧的中到重度头痛始于颈部或枕部，最后可扩散至前额和颞部间歇性发作，早期持续时间不等，以后发作愈发频繁，疼痛时轻时重临床症状和体征显示颈部受累颈神经或交感神经试验性阻滞阳性 IASP颈原性头痛的主要诊断标准Ⅰ单侧头痛，不累及对侧。Ⅱ颈部受累的症状和体征：a疼痛特点：１.疼痛性质相似，由颈部运动和或单一长久的头部姿势引起的疼痛。２.疼痛的分布和特征相似，可由来自单侧颈上部，后部或枕部的外在压力引起。b单侧颈部，肩和上肢的非根性疼痛。C颈椎活动范围减少。 一、一般性治疗对于病程较短，疼痛较轻的患者采取休息、头颈部针灸、牵引、理疗同时口服非甾体抗炎药对按摩要慎重，许多病人经按摩后病情加重，有的还发生严重损伤。 休息很重要减轻患者的工作压力和精神紧张，改善情绪。颈椎间关节的退行变多由于颈部外伤或长期劳损引起，康复治疗非常重要。颈椎间关节退行性变的一个重要临床特征是慢性颈痛，调整患者心理状态对于治疗和康复都极为重要。 二、注射疗法在相应的病灶区注射消炎镇痛药物，既有诊断作用，又起到治疗作用。无论是急性发作期还是慢性期，注射治疗都是缓解疼痛的有效手段。对神经阻滞试验阳性者均适用。 注射治疗要坚持个体化原则。注射治疗前，仔细分析病情，确认具体病灶部位有针对性地为其制定注射治疗方案。并且在治疗过程中不断给与评估和验证。当初次或开始的两次注射治疗效果不佳时，应及时再次诊断和调整治疗方案。如果将注射治疗方案形式化，用固定的方案去治疗每一位患者，会影响疗效。 颈椎旁病灶注射在第2颈横突穿刺注射消炎镇痛药物，有良好治疗效果。药液在横突间沟扩散可流到第1、3颈神经及周围软组织内，发挥消炎、镇痛、促进神经功能恢复。由于药液直接注入病灶区域，疗效较好。由于第2颈横突的体标标志在较肥胖者不易触及，可在X光引导下穿刺治疗。 操作方法患者可取坐位或仰卧位第2颈椎横突位于胸锁乳突肌后缘，距乳突下端1～2cm，坐位时相当于下颌角水平。确认标记穿刺点，垂直进针，对于椎旁压痛明显者，每进针0.5～1cm注射2ml药液，针尖触及横突后回吸无血液及脑脊液流出，分次注射药液。注意呼吸、意识改变。注药时患者常有向头部放散感，数分钟内疼痛减轻或消失，并觉患侧头部“轻松”。有枕部及头部压痛者，应同时进行压痛点注射治疗。 注意事项第2颈椎横突的定位有个体差异，且邻近有重要神经、血管由有经验的医生治疗椎动脉在第2颈椎向外侧转折后，椎动脉孔向外侧开口，进针时易刺入,进针时要多次回吸，严防误入椎动脉注药时应先注入少量试验量，无不良反应再缓慢注射 注意事项注射过程中要反复询问患者的感受，以及时发现不良反应。有时药物向前流至颈上交感神经节出现一过性Horner’s综合征,可增强疗效。操作中应严防药物误入蛛网膜下腔。 颈椎关节突关节注射取患侧朝上的侧卧位，以患侧压痛点结合透视下看到的关节定位，即选择穿刺点。用25G5ml长的穿刺针经穿刺点对着关节面刺人，触及上关节突上缘，然后，朝着前、上方向刺入关节腔内，注射造影剂0.5ml确认无误后，注人0.25%～0.5％利多卡因１ml，内含小量糖皮质激素和赖氨酸阿斯匹林。对颈椎间关节源性头痛的患者较好。 寰枢椎间关节注射病人取俯卧位，X线从后部射入。用25G4cm穿刺针向关节腔穿刺。穿刺针到达关节后面，从此点向前向内移动穿刺针直到进入关节腔内小范围内移动穿刺针可避免反复的试穿刺。刺人关节腔内后，从侧位方向透视观看，可见穿刺针尖已位于关节腔内。关节腔造影证实后注入阻滞药液1ml寰枢关节注射主要用于治疗寰枢椎间关节原性头痛。 寰枕关节注射寰枕椎间关节阻滞的操作规程在文献中也较少,同样是因为存在刺破椎动脉和颈内动脉的危险应在X线透视下施行寰枕椎间关节阻滞有侧方和后方两种穿刺法寰枕关节注射用于治疗寰枕关节原性头痛 颈部硬膜外腔注射经注射治疗效果不佳者，多系病变位于椎管内，以椎间盘突出引起的椎间盘源性神经根炎多见，椎旁注射的药液无法到达病变部位。可选用颈部硬膜外腔注药法。对于单侧疼痛者，可在第2、3颈椎棘突间隙穿刺，将针口斜面转向患侧置管，可在第5、6颈椎棘突间隙穿刺，向头侧置管注药治疗。患者应住院治疗硬膜外腔置入的导管要妥善固定，防止感染。 颈神经毁损治疗及手术治疗经各种非手术治亦无效者，多有椎管内骨性异常改变卡压神经根，应考虑骨外科手术活疗。对有手术禁忌症，或手术危险性较大的患者，经患者同意，可采用颈神经后内侧支破坏性阻滞，治疗应在Ｘ光透视引导下进行。还可采用射频热凝术毁损颈神经后内侧支。 颈神经后内侧支射频热凝术是一种神经破活性阻滞疗法。在X线透视下穿刺针芯，置人电极即可进行射频热凝治疗。Bogduk提出针宜自上斜向下穿刺，使电极与关节处于正切位，而与神经平行，温度宜选择90°，连续加热时间为60秒。此法操作简单，创伤小，但远期效果差，治愈率约40％。有人提出有加速退化或发生骨赘之嫌。只用于诊断明确，神经阻滞试验阳性者又经过保守治疗、关节内注射疗法无效的患者。 颈神经后内侧支乙醇阻滞术也是一种神经破坏性治疗在穿刺成功后，先给与1％利多卡因行实验性阻滞，观察无异常反应，注射无水乙醇1－2ml。适应症同射频热凝术方法较简便也适用于继发性颈原性头痛 颈神经后内侧支切断术适应证：诊断明确，神经试验性阻滞阳性;反复注射治疗效果不持久或无效，疼痛顽固发作，严重影响患者的工作和生活;尚无关节突骨赘形成、影像学异常改变等表现者，除外颈椎间盘突出症或椎管肿瘤。 颈后路小关节减压术对与已有明确小关节增生，骨赘形成压迫脊神经根而产生根性症状者，经注射治疗效果不持久的严重颈源性头痛患者可行颈后路小关节减压术。手术的目的是解除因小关节增生，骨赘形成颈神经根卡压。小关节毗邻椎管、椎动脉和脊神经根等重要结构，手术危险性较大，技术要求较高。术者须具丰富临床知识和较高的手术技巧方可进行，须严格掌握适应证。 手术治疗的效果有待证实。最近研究表明大多数外伤后颈源性头痛病例，在伤后1年内疼痛消失。这一结果让人对外伤后颈源性头痛的手术治疗提出疑问。颈部结构在某些头痛的病理生理中扮演着重要的角色，或是因果关系，或是共同起作用，但关于颈部和头痛之间关系的描述还不够充分。外伤和颈源性头痛之间的关系需要进一步说明， 谢谢'