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'第十章----注射剂 （4）可产生局部定位作用，如局部麻醉、关节注射、穴位注射等。（5）注射时疼痛。（6）用药不方便，一般自己不能使用。（7）因注射用药要超越人体防卫第一防线，即皮肤与粘膜，而且有相当部分不经解毒器官——肝脏，所以质量要求特高，否则易发生严重危害。（8）工艺复杂，必需具相应的生产条件和设备，成本高。因此，口服给药疗效好的药物，就不一定制成注射剂使用。 二、分类按分散体系分：1、溶液型注射剂：水溶液型和油溶液型（水中难溶、延效，肌内注射）。2、混悬型注射剂：难溶于水、水溶液中不稳定、要求延效的药物可制成水或油为溶剂的混悬型注射液。一般仅供肌内注射，iv微粒粒度小于2m。 五、发展（1）以有效成分和有效部位为物质基础研究制备中药注射剂。（2）新工艺、新技术为手段生产中药注射剂，有效地改善了注射液的澄明度，减少了刺激性，提高了稳定性。（3）研制中药脂质体、乳剂、毫微球、粉针剂等新剂型。（4）现代分析技术与方法控制中药注射剂质量（指纹图谱）。 第二节热原一、含义与组成热原（pyrogen）：指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性、内源性及化学热原等。这里所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，脂多糖是内毒素的主要成分。注入量达1μg/kg就可引起不良反应，1小时后可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。该现象称为“热原反应”。 二、热原的基本性质1、水溶性磷脂、脂多糖和蛋白质溶于水2、耐热性60℃1h不影响，100℃不热解，180℃3～4h、250℃30～45min或650℃1min被破坏。3、滤过性1～5nm4、不挥发性5、被吸附性活性炭可吸附、纸浆滤饼有一定的吸附性6、其他性质强酸、强碱、强氧化剂及超声波破坏 三、注射剂污染热原的途经1、由溶剂带入2、由原辅料带入3、由容器或用具带入4、由制备过程带入5、由使用过程带入 四、除去注射剂中热原的方法（一）、除去药液或溶剂中热原1、吸附法0.1%～0.5%，煮沸、搅拌15min2、离子交换法碱性阴离子交换树脂吸附3、凝胶滤过法二乙氨基乙基葡聚糖凝胶A-25（分子筛）4、超滤法50nm以下，醋酸纤维素超滤膜5、反渗透法三醋酸纤维素膜或聚酰氨膜（二）、除去容器或用具上热原的方法1、高温法180℃2h或250℃30min2、酸碱法重铬酸钾硫酸液、硝酸硫酸液、稀氢氧化钠 五、热原与细菌内毒素的检查方法1、热原检查法静脉注入家兔，观察体温2、细菌内毒素检查法鲎试剂—细菌内毒素凝固蛋白原细菌内毒素凝固酶凝固酶原凝固蛋白凝胶 第三节注射剂的溶剂一、注射用水（一）、质量要求重蒸馏法制备，但现采用综合法制备。除一般蒸馏水的检查项目如pH值、氨、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等，还有细菌内毒素以、微生物。 （二）、原水的预处理与净化1、原水的预处理A、滤过吸附法砂滤桶、缸、池，内有碎石、粗沙、细沙、活性炭B、凝聚澄清法明矾0.1～2.0g/10L；氧化铝0.075～1.5g/10L；碱式氧化铝0.5～1.0g/10LC、石灰高锰酸钾法少量石灰水至pH8，然后1%高锰酸钾使水呈淡紫色15min不褪色不度，再加1%～2%硫酸锰，使高锰酸钾紫色褪色，滤过澄清。 2、净化处理A、离子交换法732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂（氢型、钠型）、717或711型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂（OH、氯型）工艺：阳离子柱—阴离子柱—阳、阴离子混合柱B、电渗法（盐量≥300mg/L） （三）、注射用水的制备1、蒸馏法制备塔式蒸馏水器多效蒸馏水器气压式蒸馏水器2、反渗透法制备3、综合法常水—电渗—离子交换—多效蒸馏—注射用水 二、注射用非水溶剂1、油为植物油，主要为大豆油。为淡黄色的澄明液体，其酸值不大于0.1，皂化值为188～195，碘值为126～140。2、乙醇50%3、甘油与乙醇、水组成复合溶剂，15%～20%4、丙二醇5、聚乙二醇（PEG）≤30%另外，油酸乙酯、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、肉豆蔻异丙基酯、乳酸乙酯等 第四节注射剂的附加剂一、增加主药溶解①采用混合溶剂或非水溶剂。②加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。③在主药的分子结构上引入亲水基团。④加入增溶剂。⑤加入助溶剂。1、吐温-80：0.5%-1%。主要应用于肌内注射，有轻微的降压与溶血作用，iv慎用。2、胆汁胆酸类的钠盐：0.5-1.0%。牛猪羊胆汁等。3、甘油：是鞣质与酚性良好的溶剂。15%-20%。4、其他：有机酸及其钠盐、酰胺与胺类，复合系统。二、帮助主药混悬或乳化吐温-80、司盘-85、普流罗尼F－68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。 三、防止主药氧化目的：防止主药的氧化产生的不稳定现象。除采用降低温度，避免光照，驱尽氧气，调至稳定性好的pH值及控制微量金属离子等措施外，加入抗氧剂也起重要作用。1、常用抗氧剂及用量：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、硫代硫酸钠（0.1%）、硫脲（0.05%～0.1%）、抗坏血酸（0.05%～0.2%）VE、二丁基苯酚（BHT）、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）等。2、用金属络合剂：原理：金属离子与金属络合剂生成稳定的络合物EDTA、EDTA-Na20.01%～0.05%。3、驱除氧气的惰性气体：高纯度的N2，CO2 四、抑制微生物增殖苯酚（0.25%～0.5%）、甲酚（0.25%～0.3%）、氯甲酚（0.05%～0.2%）、三氯叔丁醇（0.25%～0.5%）、硝酸苯汞（0.001%～0.002%）、苯甲醇（1%～3%）、尼泊金类（0.1%左右）等。五、调整pH值目的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性及加快药液的吸收。pH值7.4左右，或在pH值7.0～7.6之间。盐酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、枸橼酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠六、减轻疼痛苯甲醇（1%左右）、盐酸普鲁卡因（0.5%～2.0%）、　盐酸利多卡因（0.2%～l.0%）、三氯叔丁醇（0.3%～0.5%）。 七、调整渗透压葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等（一）冰点降低数据法：血浆冰点为-0.52℃，任何溶液，其冰点降低为-0.52℃，与血浆等渗。（二）氯化钠等渗当量法：氯化钠等渗当量指1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数。（三）等渗溶液与等张溶液：等渗溶液：渗透压与血浆渗透压相等的溶液。有些等渗溶液（硼酸、盐酸麻黄碱、盐酸可卡因、盐酸乙基吗啡）不能使红细胞的体积和形态保持正常。等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液，等张溶液中红细胞能保持正常的体积和形态，更不会发生溶血。 第五节注射剂的制备一、注射剂制备工艺流程原辅料的准备与处理、配制、灌封、灭菌、检查和包装。二、中药注射剂原料的准备配制原料的形式：①以中药中提取的单体有效成分为原料②以中药中提取的有效部位为原料③中药中提取的总提取物为原料（现状）（一）中药材的预处理药材原料必须确定品种与来源，鉴定符合要求后，预处理（挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌）。 （二）中药注射用原液的制备1、要求：最大限度地除去杂质，保留有效成分。2、提取与纯化路线选择依据：（1）根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质；（2）结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究；（3）处方的传统用法、剂量；（4）制成注射剂后应用的部位与作用时间。3、用途：三、注射用水的制备方法蒸馏法是制备注射用水最可靠最经典的方法。药典要求供蒸馏法制备注射用水的水源应为纯化水，故原水需经过滤、除离子等过程纯化后方可使用。 四、注射剂的容器与处理1、物理检查①外观：②清洁度：③耐热性：2、化学检查①耐酸性：②耐碱性：③中性检查： 五、配液（1）稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度。本法适用于原料质量好，小剂量注射剂的配制。（2）浓配法：将原料先加入部分溶剂配成浓溶液，加热溶解过滤后，再将全部溶剂加入滤液中，使其达到规定浓度。本法适用于原料质量一般，大剂量注射剂的配制。 六、滤过滤过是保证注射液澄明的重要操作，一般分为初滤和精滤。如药液中沉淀物较多时，特别加活性炭处理的药液须初滤后方可精滤。滤过方式有三种：（1）自然滤过：通常采用高位静压滤过装置。利用液位差形成的静压，促使经过滤器的滤材自然滤过。此法简便、压力稳定、质量好，但滤速慢。（2）减压滤过装置：是在滤液贮存器上不断抽去空气，形成一种负压，促使在滤器上方的药液经滤材流入滤液贮存器内。（3）加压滤过装置：系用离心泵输送药液通过滤器进行滤过。其特点是：压力稳定、滤速快、质量好、产量高。 七、灌封（一）注射液的灌装灌注时要求做到：（1）装量准确；（2）灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；（3）药液不可粘附在安瓿颈壁上，以免产生焦头或爆裂。灌装方法：手工灌装与机器灌装。 （二）注射液的熔封1、要求：安瓿的熔封应严密，无缝隙、不漏气；安瓿封口应长短一致，颈端应圆整光滑，无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡。2、方法：（1）手工熔封：单火焰法与双火焰法。（2）机器熔封：八、灭菌与检漏九、质量检查十、印字与包装 第十一章外用膏剂第一节概述定义：系指采用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体或近似固体的一类剂型。特点：易涂布或粘贴于皮肤、黏膜或创面上，具有保护创面、润滑皮肤和局部治疗作用，也可以起全身治疗作用。 第一节概述一、外用膏剂的分类按基质及形态：软膏剂和硬膏剂两大类油脂性、乳剂型和水溶性（基质组成）1、软膏剂溶液型、混悬型和乳剂型（分散系统）膏药如黑膏药、白膏药2、硬膏剂贴膏剂（橡胶硬膏、巴布贴剂、贴剂） 二、外用膏剂的经皮吸收优点（口服）1、避免了肝脏“首过作用”和胃肠道酸、碱性及消化酶对药物的破坏2、产生稳态的血药浓度，避免了“峰谷”现象带来的副作用3、应用方便，避免了多剂量给药的不便4、副作用极小，但在给药部位的关节腔、肌肉及骨骼等组织中的药物浓度却远高于同剂量的口服给药 三、外用膏剂的经皮吸收机理外用膏剂的经皮吸收指药物通过皮肤进入血液循环的过程，包括释放、穿透及吸收进入血液循环的三个阶段。释放指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或黏膜表面上。穿透指药物通过表皮进入真皮、皮下组织，主要对局部组织起作用。吸收指药物透过血管壁进入血管或淋巴管加入体循环而产生全身作用。 四、影响经皮吸收的因素dQ/dt=KCDA/T式中：dQ/dt为达到稳定时的药物透皮速率K为药物皮肤/基质分配系数C为溶于基质中的药物浓度D为药物在皮肤屏障中的扩散系数A为给药面积T为有效屏障厚度经皮吸收是一个复杂过程，从公式中可以看出影响药物经皮吸收的因素如下。 1、皮肤条件：部位、状况及温度与湿度2、药物的性质3、基质性质：种类、pH值、对药物的亲和力和对皮肤的水合作用4、附加剂：表面活性剂和渗透促进剂（二甲基亚砜和氮酮）5、其他因素：药物浓度、用药面积、应用次数及应用时间、气温、相对湿度、局部摩擦、脱脂及离子透入 第二节软膏剂一、概述定义：是指药物、中药细粉、中药提取物与适宜基质混合制成的半固体外用剂型。常用的基质可分为油脂性、乳剂型和水溶性基质3类。油脂性软膏常称为油膏，乳剂型软膏也称为乳膏。主要用于保护皮肤、润滑皮肤和局部治疗，多用于慢性皮肤病，禁用于急性皮肤病。 软膏剂的质量要求(1)均匀、细腻、涂于皮肤上应无不良刺激(2)稠度适宜，易于涂布于皮肤或黏膜上(3)性质稳定应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象必要时可加适量防腐剂或抗氧剂(4)用于创而的软膏应无菌 二、软膏剂常用的基质软膏刑由药物和基质组成，基质不仅是软膏剂的赋形剂，同时也是药物的载体，对软膏剂的质量及药物的释放与吸收都有重要的影响。因此基质应具备以下质量要求1）具有适当稠度，润滑，无刺激性2）性质稳定，能与多种药物配伍，不发生配伍禁忌3）不妨碍皮肤的正常功能，有利于药物的释放吸收4）有吸水性，能吸收伤口分泌物5)易清洗，不污染衣物 一）、油脂性基质1、油脂类：动物油、植物油和氢化植物油2、类脂类：羊毛脂、蜂蜡、琼蜡和虫白蜡3、烃类：凡士林、固体石蜡和液体石蜡二）、乳剂型基质1、水包油型（O/W）：硬脂酸、十二烷基硫酸钠、吐温类、聚氧乙烯醚的衍生物类2、油包水型（W/O）：脂肪酸山梨坦类三）水溶性基质聚乙二醇类 三、软膏剂的制备一）软膏基质的净化与灭菌二）软膏制备的方法与设备1、研和法2、熔合法3、乳化法三滚筒旋转方向示意图三）药物加入的方法根据药物的性质和性状选择不同的加入方法 四、凝胶剂一）概述定义：指中药提取物与适宜基质制成的、具凝胶特性的半固体或稠厚液体剂型。特点：无油腻感，易涂展，易洗除，不妨碍皮肤正常功能，能吸收组织渗出液，有利于药物尤其是水溶性药物的释放。缺点：润滑作用较差，易失水和霉变，须添加保湿剂和防腐剂，且用量较大 二）凝胶剂的分类水性凝胶：西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸钠油性凝胶：液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂三）水凝胶剂的制备按基质配方配成水凝胶基质，药物溶于者先溶于部分水或甘油中，必要时加热，再加足量水即得。不溶于水者可先用少量水或甘油研细分散后，再与基质混匀即得。按基质不同 五、眼膏剂一）概述定义：指药物与适宜基质制成供眼用的灭菌软膏剂。质量要求：均匀、细腻，易涂布于眼部，对眼部无刺激性，无细菌污染，不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。眼膏剂常用的基质：凡士林8份、液状石蜡1份、羊毛脂1份 二）眼膏剂的制备眼膏剂为灭菌制剂，所用基质、药物、配制器械及包装容器等应严格灭菌，避免细菌污染。基质于150℃干热灭菌1-2h，所用器具以70%乙醇擦洗。制备一般软膏剂基本相同，对药物处理注意如下问题：1.在水、液状石蜡或其他溶剂中溶解并稳定的药物，可先将药物溶于最少量溶剂中，再逐渐加入其余基质混匀。2.不溶性药物应先粉碎成极细粉，用少量液状石蜡或眼膏基质研成糊状，再分次加入基质混匀 四、软膏剂的质量检查1、外观性状2、药物含量的测定3、稠度4、水值5、酸碱度6、粒度7、稳定性8、刺激性9、药物释放、穿透与吸收 第三节、膏药一、概述定义：是指中药、食用植物油与红丹（铅丹）或宫粉（铅粉）炼制成膏料，摊涂于裱背材料上制成的供皮肤贴敷的外用制剂。前者称为黑膏药，后者称为白膏药。特点：油润细腻，光亮，老嫩适度，摊涂均匀，无飞边缺口，加温后能粘贴于皮肤上但不易移动。 二、黑膏药的制备一）基质的原料与处理1、植物油：麻油最好，其次棉籽油、豆油等2、红丹：主要成分是四氧化三铅（Pb3O4）3、药料的处理：膏药中所用中药要依法加工，按中药不同性质处理。二）黑膏药的制备黑膏药的制备流程一般为：提取药料炼油下丹成膏去火毒摊涂 三）膏药的质量检查1、外观检查2、对皮肤无刺激性加温后能粘贴于皮肤上，不脱落也不移动3、检查重量差异膏药重量差异限度如右表4、软化点检查标示重量量差异限度3g或3g以下±10%3g以上至12g±7%12g以上至30g±6%30g以上±5% 第四节、贴膏剂贴膏剂是指中药提取物、中药或化学药物与适宜的基质和基材制成的供皮肤贴敷，可产生局部或全身作用的一类片状外用制剂。包括橡胶膏剂、巴布膏剂和贴剂。 一、橡胶膏剂一、概述定义：是指中药提取物或（和）化学药物与橡胶等基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。特点：黏着力强，不需预热可直接贴于皮肤，不污染衣物，携带使用均方便。但膏层较薄，容纳药物量少，药效维持时间较短。 二、橡胶膏剂的组成1、膏料层由药物和基质组成，为主要部分。基质主要由以下组分组成。1）生橡胶：主要原料，具有良好的黏性、弹性、不透气、不透水2）增黏剂：常用松香，软化点在70℃～75℃3）软化剂：常用凡士林、羊毛脂、液状石蜡4）填充剂：常用氧化锌2、背衬材料一般采用漂白细布3、膏面覆盖物多用硬质纱布、塑料薄膜及玻璃纸等 三、橡胶膏剂的制备橡胶膏剂溶剂法的制备流程为：提取药料制备胶浆涂布膏料回收溶剂切割、加衬及包装四、橡胶膏剂的质量检查1、外观2、含膏量检查3、耐热性试验4、黏附性的测定 二、巴布膏剂定义：指中药提取物、中药或化学药物与适宜的亲水基质混匀后，涂布于裱褙材料上制得的外用膏剂。特点：载药量大，尤其适于中药浸膏；与皮肤相容性好，透气，耐汗，无致敏、刺激性;药物释放性能好，能提高皮肤的水化作用，有利于药物的透皮吸收；使用方便，不污染衣物，反复贴敷，仍能保持原有黏性 一、巴布剂的组成1、膏体是巴布剂的主要部分，由基质和药物组成。基质的原料由以下四个部分1）黏合剂2）保湿剂3）填充剂4)渗透促进剂2、背衬层3、防黏层 二、巴布剂的制备巴布剂的制备工艺因主药的性质、基质原料类型的不同而有差异，一般工艺流程为:药物制备基质膏料涂布压合防黏层巴布膏剂三、巴布剂的质量检查1、外观2、含膏量3、赋形性4、黏附性 三、透皮贴剂定义：指中药提取物或和化学药物与适宜的高分子材料制成的一种薄片状贴膏剂。优点：延长作用时间，减少用药次数；维持恒定的血药浓度，减少胃肠道的副作用；避免口服给药发生的肝脏的首过作用及胃肠的灭活，减少个体差异，提高药物疗效；用药方便，可随时撤销或中断治疗。 一、透皮贴剂的组成是一类新剂型，与常规制剂在用药方式及外观等方面有很大的不同。贴剂一般由背衬层、有（或）控释膜的药物贮库层、黏合剂及临用药前需除去的保护层组成。二、贴剂的分类及制备根据目前生产及应用的贴剂结构主要分为以下四类1、膜控释型2、黏胶分散型3、骨架扩散型4、微贮库型 第五节、糊剂和涂膜剂一、糊剂定义：是指多量药物细粉与适宜赋形剂制成的糊状制剂。根据赋形剂的不同分为水性糊剂和油性糊剂。二、糊剂的制备将药物按所含有效成分采用适当方法提取制得干浸膏，再粉碎成细粉，与基质搅拌混匀，调成糊状。 三、涂膜剂定义：指中药或药物经适宜溶剂和方法提取或溶解，与成膜材料制成的供外用涂抹，能形成薄膜的液体制剂。特点：制备工艺简单，不用裱褙材料，无需特殊设备，使用方便。四、涂膜剂的制备一般制备方法：先将成膜材料溶解，如药物溶于溶剂，则将药物及附加剂直接加入成膜材料液中溶解，混匀制得。 酸的和甜的人教版义务教育课程实验教科书二年级上册《语文》读一读帮助写一写想一想小问号(第一课时) 1故事里有哪些动物？故事讲了一件什么事?想一想故事 猴狐狸 酸葡串狐迫萄狸硬待你真棒 葡萄架下有一只狐狸，他吃不着葡萄就说葡萄是酸的。小猴子看着架上一串串紫红色的葡萄，迫不及待地摘下一串就往嘴里送。小松鼠和小白兔真不明白，为什么狐狸硬说葡萄是酸的呢？ 使用说明12鼠标单击此图标即可返回首页鼠标单击此图标即可进入下一页故事点击“故事”看动画'