最新肌张力障碍(全)课件PPT.ppt 133页

'肌张力障碍(全) 同义词和曾用名肌张力障碍(dystonia)曾称畸形性肌张力障碍(dystoniamusculorumdeformans;Schwalbe1908,Ziehen1911,Oppenheim1911)；进行性脊柱前凸性步行障碍(dysbasialordoticaprogressiva,Oppenheim1911及Fraenkel1912)；扭转性神经症(torsionneurosis,Ziehen1911)；2 同义词和曾用名小儿进行性扭转痉挛(progressivetorsionspasmofchildhood;Flatau及Sterling,1911)；扭转性肌张力障碍(torsiondystonia,Mendel，1919)；特发性扭转性肌张力障碍(idiopathictorsiondystonia;Eldridge,1976)遗传性扭转痉挛(hereditarytorsiondystonia)。3 定义与概念的变迁近年，肌张力障碍医学研究基金会(DystoniaMedicalResearchFoundation)名词委员会提出新的定义为：由于持续性肌肉收缩引起的扭转性、反复性不自主运动为核心所构成肢位或姿势异常的一种综合征。7 流行病学据流行病学调查资料，本病多见于犹太人，发病率为：美国的犹太籍人1/3.8～4.0万，携带者约1/200人；美国白人为1/20万。男性略高于女性(1.4:1)。8 遗传病学9 遗传病学特发性肌张力障碍分为遗传性与无遗传性二大类，Oppenheim报告的Ashkenazi区Jewish(犹太)家系的肌张力障碍患者，大都属有遗传性型(常染色体隐性遗传)，称做Oppenheim型肌张力障碍(Oppenheim’sdystonia)。1944年Herz分析120例本病患者，发现家族中有同样发病者，而提出本病与遗传有关。据近年欧美流调资料：犹太人一般为常染色体隐性遗传；非犹太系为常染色体显性遗传，其渗透率约40%，携带者约60%~70%。故过去曾报告非犹太人为常染色体隐性遗传的肌张力障碍家族，实际上是常染色体显性遗传。10 遗传病学日本报告的特发性肌张力障碍，大多为散发型（非遗传性型），偶有报告为常染色体显性遗传。菲律宾人报告呈X性连锁遗传。Kupke等(1990)证明特发性扭转性肌张力障碍患者的基因定位于X染色体的长臂近端(Xq21)。11 1989年Ozelius对法系加拿大籍的后裔及北美非犹太系的二个肌张力障碍大家系检测，结果是由于第9号染色体长臂(9q34)上的DYT1基因突变所致。Kramer(1990)报告Ashkenazi区Jewish家系后裔的肌张力障碍患者及非Ashkenazi区Jewish家系的部分常染色体显性遗传的少年型患者的基因也定位于9q32-34。遗传病学12 遗传病学因此目前认定，本病基因异常主要定位于9q，其原因为谷氨酸密码碱基946-948的GAG排列缺失。DYT1全长约8kb，编码一种扭转A(torsinA)蛋白，由332个氨基酸构成，分子量为37813Da，此蛋白与热休克蛋白相似。13 Bressman等(1994)测检成人发病的局限性肌张力障碍可能为DYT2基因突变所致。●Wilelmsen等(1991)报告X性连锁隐性遗传遗传肌张力障碍-帕金森综合征(Lubag病)的菲律宾患者，检测基因位于X染色体中央着丝点。遗传病学14 病理与发病机制本病的病理研究较少，部分尸检报告，大体标本检查均无明显的形态学改变；光镜检查多数可发现有壳核、丘脑、尾状核的小神经细胞变性，及基底节中脂质和色素增加等非特异性改变；偶有报告，苍白球、黑质、吕伊斯体、小脑齿状核、橄榄核及大脑皮质等变性；但不少学者认为，这些变化往往可能是将症状性肌张力障碍的病理改变与特发性肌张力障碍混为一谈所致。因此，迄今为止，尚无特发性肌张力障碍患者的确切神经病理检查报告。15 病因与发病机制16 特发性肌张力障碍的病因及发病机制尚未完全阐明。有人根据因卒中引起丘脑腹后侧核损害的患者临床可出现血管性偏侧肌张力障碍，认为可能是从小脑向丘脑固有受体觉发出传导径的平衡障碍；或认为是由于中枢单胺氨基酸神经递质、多肽的调节异常所致。如Stoss等提出是苍白球-丘脑系统的神经递质-GABA缺失所致。病因与发病机制17 ●Wooten等发现常染色体显性遗传的本病患者，血浆多巴胺-羟化酶(DH)增高，而认为肌张力障碍运动是由于在中枢交感神经过度活跃下DH周围合成增强所致。病因与发病机制18 临床表现19 临床表现特发性肌张力障碍的一般临床特征起病年龄：多见于5~15岁的少儿。性别无差异。过去史：一般无围产期及婴儿期损伤史。起病：大多无任何诱因，但也有在头部外伤或感染为契机起病。初发症状：常以足过伸、过屈伴内翻或一侧肩低垂等姿势异常为初发症状。20 ●倘若以足过伸、过屈为初发症状者，往往渐顺序累及同侧下肢、对侧下肢、同侧上肢、躯干及对侧上肢；出现拇指内收、腕关节外展、肘关节旋内；躯干呈腰椎前弯，骨盆扭转；常伴痉挛性斜颈、震颤、痉挛性构音障碍以及皱眉蹙目等不自主运动。●肌张力一般减低，但肌张力异常改变常可受姿位影响。●腱反射大多正常，偶可亢进。●可伴姿位性震颤或辨距不良，但无共济失调。临床表现21 ●DYT1基因突变的AshkenaziJewish家系后裔或非Jewish家系后裔患者的临床特征：●年龄：5~50岁，平均12~13岁●初发症状：四肢肌张力障碍占90%以上●起病年龄愈早，进展愈快，并有累及全肢体倾向，但临床表现形式可多样性●病程20~30年，有长达60载者。临床表现22 ·一般，肌张力障碍通常是根据不同病因、发病年龄和身体受累部位三种参数进行分类。近年有根据异常基因分类，其中主要为DYT1基因突变·不同病因的各种继发性肌张力障碍，其临床表现迥异分型与临床特征23 ·特发性肌张力障碍的临床表现则与发病年龄关系密切，发病年龄越小，受侵部位越广泛，症状也越重，少儿起病者多侵犯四肢及躯干（全身型）；成人起病者多侵犯面部和颈部（局限型）。分型与临床特征24 分类25 根据病因分类特发性继发性心因性26 特发性肌张力障碍(idiopathicdystonia)：是指原因不明的、无明显其它神经系统体征的肌张力障碍。根据有无遗传家族史又可分为遗传性与散发性二类。27 特发性肌张力障碍的分类●有遗传性者(遗传性肌张力障碍)△扭转性肌张力障碍1)常染色体显性遗传2)常染色体隐性遗传3)X染色体隐性遗传△散发性或X性连锁隐性遗传型肌张力障碍-帕金森综合征△明显一日内波动的遗传性进行性肌张力障碍△家族性阵发性舞蹈-手足徐动症△早发性遗传性非进行性良性舞蹈病△伴意向性震颤的家族性良性舞蹈病28 无遗传性者(特发性扭转性肌张力障碍)△全身性△节段性(segmental)△局限性(fotal):痉挛性斜颈、书写痉挛、口舌下颌肌张力障碍、眼睑痉挛特发性肌张力障碍的分类29 继发性(症状性)肌张力障碍(symptomaticdystonia)：症状性肌张力障碍的病因众多，一般可分为伴随于遗传性疾病及并发于非遗传性疾病二大类。30 继发性(症状性）肌张力障碍分类●伴随于遗传性疾病者△Wilson病△少年型Huntington舞蹈病△Hallerroden-Spatz病△少年性腊样质-脂褐质沉着症(ceroid-lipofuscinosis)31 △多巴反应性肌张力障碍△家族性肌萎缩性肌张力障碍型截瘫△遗传性肌阵挛-肌张力障碍△伴神经性耳聋的肌张力障碍△其他伴发于遗传性疾病的继发性肌张力障碍分类32 并发于非遗传性疾病的肌张力障碍△围产期损伤，如围产期缺氧、核黄疸等引起的手足徐动肌张力障碍型脑性瘫痪；△（CNS）感染，如脑炎后遗症、梅毒及慢病毒感染等中枢神经系统感染性疾病；△亚急性硬化性全脑炎；△药物，如酚噻嗪类、胃复安等药物毒副反应；△头部外伤；△脑血管病（大脑基底节出血或梗死）；△脑肿瘤、脑脓肿等；△中毒:锰、CO、CS2、吩噻嗪类等；△中枢神经系统变性疾病。33 心因性肌张力障碍(罕见或不存在)34 已确定为酶缺陷引起神经变性疾病所致的症状性肌张力障碍疾病名称酶异常(缺乏)1.肝豆状变性(Wilson病)铜蓝蛋白缺乏2.GM1神经节苷脂累及症(GM1gangliosidosis)-半乳糖苷酶(-golactosidase)3.GM2神经节苷脂累及症氨基己糖苷脂酶(hexosaminidase)4.异染性脑白质营养不良(metachromaticleuko-dystrophy)芳基硫酸酶及其同功酶(arylsulfataseA、B、C)5.先天性高尿酸血(Lesch-Nyhan病)黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)6.高胱氨酸尿症(hemocystinuria)胱硫醚合成酶(cystathionninesynthstass)7.戊二酸血症(glutaricacidemia)戊二酰基辅酶A脱氢酶(glutarylCoAdehydrogenase)8.磷酸丙糖异构酶缺乏症(triosephosphaisomerasedeficiency)磷酸丙糖异构酶(triosephosphaisomerase)酶缺乏引起的肌张力障碍35 生化指标而病因不明确的神经变性疾病所致的症状性肌张力障碍疾病名称异常的生化指标1.Leigh病血丙酮酸增加2.Fahr病Ca2+沉着3.苍白球色素变性(pagmentarydegenerationoftheglobuspallidus,Hallervonden-Spatzdisease)Fe沉着4.尼曼匹克病亚型(dystoniclipidosisofNiemann-Pick病)神经鞘磷脂酶部分缺损5.腊样质脂褐质沉着症(ceroidlipofuscinosis)成纤维母细胞内空泡形成36 （继）6.共济失调-毛细血管扩张症(ataxiatelangiectasia)IgA降低7.神经棘红细胞增多症(neuroacanthocytosin)棘红细胞增多8.Hartnup病支链氨基酸等氨基酸尿及增加9.神经元核内包涵体病(neuronalintranuclearinclusiondisease)嗜酸性包涵体37 根据受累部位分类:●全身性●偏侧性●局限性●节段性●多灶性38 局限性肌张力障碍的分类局限性肌张力障碍(focaldystonia)：是指肌张力障碍不自主运动仅局限于肢体的某一部分，且在整个病程中不扩展至其它躯体部位者。●仅累及手的书写动作者称书写痉挛(writer’scramp)。●累及眼睑或/及面部者△仅累及眼睑者称眼睑痉挛(blepharospasm)△仅累及面肌者称面肌痉挛(facialspasm)△同时累及眼睑及面肌者称Meige综合征39 ●仅累及颈部肌肉者称痉挛性斜颈(spasmodictorticollis)。●仅累及下颌者称口－下颌肌张力障碍(oromandibulardystonia)。●仅累及发音器官肌肉者称痉挛性构音困难(spasticdyphonia)。局限性肌张力障碍40 节段性肌张力障碍(segmentaldystonia)：是指肌张力障碍不自主运动仅影响肢体某一个部分及其邻近几个部位。●仅影响颅或/及颈部二群或二群以上肌肉。●仅影响手、臂或/及偏侧、双侧躯干，但不累及同侧及对侧下肢。●仅影响一侧足、腿或/及偏侧躯干，但不累及同侧及对侧上肢。41 偏侧肌张力障碍(hemidystonia)：肌张力障碍不自主运动累及一侧整个上下肢及躯干者。42 全身性张力障碍(generalizeddystonia)：是指肌张力障碍不自主运动累及3个或3个以上的肢干、躯干、延髓支配的肌肉群。43 根据病因分类:●特发性△家族性△散发性●肌张力障碍叠加综合征(dystoniaplussyndrome)△继发性△遗传变性疾病44 根据发病年龄的肌张力障碍的分类一般分为：儿童期起病0~12岁青春期起病12~20岁成人期起病>20岁45 根据年龄分型Marsden将特发性肌张力障碍按年龄分为：●儿童型(于10岁前发病)与少年-成人型(10岁后发病)二型，后者又根据20岁前或20岁后发病而可分为青少年型与成人型。46 根据不同年龄分型的临床表现儿童型的临床表现约占70%，多有家族遗传史。本病的典型临床表现为△初发症状：不自主运动都从肢体某一部位出现，一般从一侧下肢开始，因此在早期，往往发生行走时一侧足的不自主跖屈、内翻，或大腿扭曲动作引起步行障碍，称动作性肌张力障碍(actiondystonia)，但早期往往并不影响跑步、舞蹈及后退动作等活动。△极少数可以从头颈、手、臂等部位起病。△早期，常在行走、情绪激动时，偶尔出现肢体的扭曲运动，称肌张力障碍发作。47 儿童型的临床表现●随病情发展：渐延及同侧肢体，引起同侧上肢、颈部的扭曲。最后，扩展至对侧肢体，即使安静状态时扭曲状态也持续存在，仅在睡眠后才可消失，称肌张力障碍状态。48 肌张力障碍状态通常下肢表现为踝关节跖屈、向内侧面旋转，膝关节伸展或屈曲；髋关节轻度屈曲。上肢表现为拇指旋外屈曲，其他四指卷曲；腕关节屈曲旋前；肘关节伸展，旋前旋内；躯干表现为脊柱前弯，骨盆及脊柱扭转。受累肌肉的肌张力显著僵直性增高。儿童型的临床表现49 ●晚期，由于持续地不自主肌肉强烈收缩，使躯体显著屈曲、过度伸展和扭转痉挛，并引致肌腱挛缩及肌肉纤维化，引起挛缩畸形、关节固定，造成肢体不能自主活动及构音障碍，称扭转痉挛，此扭转痉挛状态虽在睡眠状态仍持续存在；●少数患者还可引起吞咽困难。儿童型的临床表现扭转痉挛50 ●本病患者的肌力并不减低，深浅感觉正常，深反射无异常，病理反射不出现。但由于不自主运动或/及关节、肌肉挛缩而可影响随意运动。●中期常因强烈不自主运动引起肌肉肥大。●晚期往往产生废用性萎缩，疾病缓慢进展。●病程可达数十年。儿童型的临床表现51 根据年龄分型青少年－成人型临床表现●约占30%。通常有家族遗传史。●大多数表现为局部性或节段性等不全型(formerfruster)；少数呈全身型的患者，△亦多先累及上肢、颈部及眼－面部：△如写字时发生手的过度屈曲的不自主运动，颇似书写痉挛；△或眼睑、面肌痉挛及口、下颌颈肌痉挛者，酷似Meige综合征；△颈部不自主扭转则酷似痉挛性斜颈等。52 表现为局部性肌张力障碍的早期患者，可能是全身型的初期阶段，也可能属轻度痉挛性斜颈、骨盆扭转(tortiplervis)、书写痉挛、Meige综合征等肌张力障碍的不全型。青少年－成人型的临床表现53 根据病程及临床表现分型1.肌张力障碍运动：受累肌肉不自主地发作性收缩，首次收缩往往持续不过几秒钟，称做肌张力障碍运动。其不自主运动的频率可快也可慢，各个病例的个体差距颇大，快的不自主运动很像舞蹈样运动或肌阵挛样抽搐；而少数慢的不自主运动则颇似手足徐动样运动。必须注意与舞蹈样、手足徐动样运动等鉴别。54 根据病程及临床表现分型2.肌张力障碍状态(dystoniastate)：肌张力障碍不自主运动发展达顶峰，肌肉处于持久收缩状态。3.扭转痉挛（扭转性肌张力障碍，torsiondystonia）：不自主运动持续收缩、扭曲，使四肢和躯体处于或趋向于持续屈曲扭转状态。在情绪激动时更加重，安静时减轻，睡眠中才消失。55 全身高度扭转痉挛56 全身高度扭转痉挛57 全身高度扭转痉挛58 根据异常基因的肌张力障碍的分类(Fahn,1998)●DYT1=9q34.1.AD,早期及肢干受侵●DYT2=常染色体隐性肌张力障碍●DYT3=Xq13●DYT4=1个低声发音困难家族(awhisperingdysphoniafamily)●DYT5=14q22.1,多巴反应性肌张力障碍(Dopa-responsivedystonia)●DYT6=8q21-8q22,混合型肌张力障碍●DYT7=18q,家族性扭转痉挛59 特发性肌张力障碍的变异型●矛盾性肌张力障碍(paracloxicaldystonia)典型的特发性肌张力障碍几乎都具有自主运动时诱发或加重不自主运动这一特性。但少数肌张力障碍患者却仅在静止状态下出现，而主动运动时不自主运动反而被抑制，致使病人常需不停活动受累肢体，以抑制肌肉的持久性收缩运动。例如一位矛盾性痉挛性斜颈的妇女，在坐下或躺下休息时，颈部出现明显不自主扭动，而在散步、织毛衣时不自主运动却可消失。此种不自主运动对抗胆碱能类药和其他震颤麻痹药均无效。60 阵发性肌张力障碍(paroxysmaldystonia)△少数肌张力障碍患者，随着疾病过程其肌张力障碍运动或姿势仍长期呈非持续性，而仅仅为阵发性发作，且发作间歇期无任何神经系异常，称阵发性肌张力障碍或阵发性肌张力障碍性舞蹈手足徐动症。△本病又可分为运动源性(kinesigemic)和非运动源性(nonkinesigemic)二大类。61 特发性肌张力障碍的变异型●运动源性阵发性肌张力障碍：常在突然运动时骤然发作，出现扭转样舞蹈(投掷)运动，此不自主运动持续数秒至数分钟，抗癫痫药治疗往往有效。62 特发性肌张力障碍的变异型非运动源性阵发性肌张力障碍：常为锻炼、饮酒或喝咖啡以及应激时诱发，发作可持续数分钟至数小时。大多可稽及家族史。使用氯硝安定、乙酰唑氮、卡马西平及ACTH治疗可能有效，但也有报告可能反而加重。63 特发性肌张力障碍的变异型阵发性睡眠性肌张力障碍(paroxysmalhypnogenicdystonia)●本病由Lugaresi和Cirignotta首先报道一例于睡眠时产生肌张力障碍发作的病例。一般，每晚可发作数次，每次持续15秒至20分钟，个别可长达1小时。64 阵发性睡眠性肌张力障碍发作于NREM睡眠期。24h脑电监护可发现：发作前出现觉醒的脑电图信号，但无痫样放电。通常发作常使病人觉醒，多在醒后睁眼时立即出现肌张力障碍姿势，表现为受累肢持续性伸展或屈曲姿势，但不一定发生扭转；偶可伴有在白天清醒时发作。大多数病人有癫痫发作史。部分病人有家族史，但散发发病也不少。有人报道，卡马西平及阿米替林治疗有效。65 特发性肌张力障碍的变异型肌阵挛性肌张力障碍(myoclonicdystonia)1962年，Davidenkaw将反复发作的、运动速度极快速似肌阵挛样运动的肌张力障碍称为阵挛性肌张力障碍。但Okeso持反对意见，他强调指出，肌张力障碍运动无论是持续性或电击样运动(shock-likemovemet)都应称做肌张力障碍，以与肌阵挛相鉴别。66 特发性肌张力障碍的变异型肌阵挛性肌张力障碍（dystmnicmyoclonus）●Fahr(1989)报道原发性肌张力障碍的一个亚型，表现为与肌张力障碍运动和姿势发作的同时合并出现十分快速的似电击样的颤搐运动。命名为肌阵挛性肌张力障碍，但不属于肌阵挛范畴，切勿与后者混淆。●本病具有家族史、常染色体显性遗传形式发病和对酒精治疗疗效显著等特点，故又称“伴有电击样抽动和对酒精有效的遗传性肌张力障碍”，本病与遗传性特发性肌阵挛的关系不明确。67 特发性肌张力障碍的变异型肌张力障碍抽搐症(dystoniatics)本病与典型的肌张力障碍表现的异常不自主运动不同点是，抽搐运动替代肌张力障碍运动，抽搐的形式是十分快速的短暂运动；但有时也可持久地成为姿势，后者可被主动运动暂时抑制，故Meige等称做强直性抽搐(Tonictics)，以区别于临床常见的阵挛性抽搐(clonictics)。眼睑、头部是肌张力障碍抽搐症的常见受累部位，但也是典型原发性肌张力障碍的常见部位，如眼睑痉挛，仅凭临床表现二者颇难鉴别，不过，原发性肌张力障碍多见于成人，而肌张力障碍抽搐症多见于儿童，可资鉴别诊断参考。68 特发性肌张力障碍变异型呈日内变动的肌张力障碍(白昼性肌张力障碍,diurualdystonia)。Segawa等称做“严重白昼变异性肌张力障碍(dystoniawithmarkeddiurnalvariation)”。●本型为seyawa(濑川)等及Mano(真野)等首先报道。主要临床特征为上午无肌张力障碍发作，而于午后或晚上有强烈发作。●此型还具有下列二点临床特征：△大多并有帕金森综合征表现；△对左旋多巴及小剂量抗胆碱能药显效；△家族发病，属常染色体显性遗传形式。●因此，有人认为属多巴反应性肌张力障碍的亚型。69 特发性肌张力障碍变异型多巴反应性肌张力障碍(dopa-responsivedystonia)本型并不少见，占犹太人群儿童型特发性肌张力障碍的10%。基因定位于14号染色体。这是原发性肌张力障碍中一个亚型，其临床特点有：●大多于16岁以前起病；●属常染色体显性遗传，家族中部分病人表现为肌张力障碍，部分病人却表现为帕金森综合征，而另一部分病人二者兼有；●通常以下肢受累引起步态异常为首发症状；●障碍性截瘫伴有难以解释的易引起扑倒的奇特步态；●少量左旋多巴制剂使扭转性肌张力障碍明显改善，临床常用左旋多巴制剂作诊断性治疗。70 检查所见71 ●尽管文献报道本病有各种生化异常改变，但迄今为止尚无肯定的、特征性的实验室异常数值。●Park等(1990)报告，在常染色体显性遗传病例中，血清多巴胺羟化酶(DBH)增加；而常染色体隐性遗传病例的血清DBH降低，血清NE升高。但二者的脑脊液DBH与对照组无显著差异。●成人型的脑脊液内高香草酸(HVA)浓度减少，提示DA代谢可能有异常。●儿童型脑脊液甲氧基羟苯乙二酸(MHPG)减少，提示NE代谢可能有异常。72 检查所见儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)、单胺氧化酶(MAO)、胆固醇、磷脂等脑脊液含量均正常；HLA抗原也与正常对照组无显著差异。73 特发性肌张力障碍的病程与预后74 ●尽管不同类型的发病年龄迥异，但本病大多于16岁以前发病，少数病例发病年龄较大，文献报告有迟至59岁才发病者。●一般缓慢起病，但亦可急性起病。●疾病进展速度个体差异颇大，通常，成人型多良性经过，儿童型可在发病后急剧进展，于短期内死亡。●在缓慢进展的病例中，部分病人可以在较长时间内症状停滞不加重，受累部位局限而不扩展全身，构成不全型，后者与痉挛性斜颈、书写痉挛和眼睑痉挛等局限性肌张力障碍难以鉴别。75 特发性肌张力障碍按病程分期76 Cooper等将本病的病程分为五期：●第1期：仅在随意运动时易出现短暂的扭转样不自主运动发作；●第2期：于随意运动时扭转样不自主运动频繁发作，或持续保持肌张力障碍的姿势，但安静时仍可消失；●第3期：无论随意运动或安静时，扭转样异常姿势持续存在，且难以被意志控制或被动纠正；●第4期：异常姿势持续存在，且完全不能被纠正；●第5期：全身肢体持续固定在高度扭转状态，由于高度挛缩畸形，造成自主运动困难。77 根据不同病程的临床症状进展分期●随着病程进展，激发肌张力障碍运动发作的特异性、局限性越来越减少而变得越来越泛化。仍以上述病例为例，受累下肢以外的躯体活动，也可诱发受累下肢的不自主运动发作，称做诱发性(overflow)肌张力障碍运动；●如病情再进一步发展，则静止时也可发生受累下肢的肌张力障碍，此时已进展为肌张力障碍状态。●迨至晚期，往往陷入扭转痉挛。78 根据不同病程的临床症状进展分期●随着病程进展，激发肌张力障碍运动发作的特异性、局限性越来越减少而变得越来越泛化。仍以上述病例为例，受累下肢以外的躯体活动，也可诱发受累下肢的不自主运动发作，称做诱发性(overflow)肌张力障碍运动；●如病情再进一步发展，则静止时也可发生受累下肢的肌张力障碍，此时已进展为肌张力障碍状态。●迨至晚期，往往陷入扭转痉挛。79 多数病人于发病后5～8年发展到卧床不起。Marsden随访一组原发性肌张力障碍患者，约1/3卧床或轮椅上生活；1/3中等度残废；仅1/3轻度残废，能自己独立生活。80 影响预后的因素●16岁以前起病或以下肢为首发症状者，一般都将发展为全身型肌张力障碍；●成人期起病或以上肢、颈、躯干为首发症状者，有可能保持局限性肌张力障碍而成为不全型，故多半能保持自理生活能力。81 治疗82 药物治疗本病迄今无特效治疗，部分药物可能不同程度改善症状。文献报道，安定类、卡马西平及抗胆碱剂对部分病人能中等或轻度改善症状。83 ●大剂量安坦治疗：Burke(1986)、Fahr(1989)先后报道认为，缓慢增量的大剂量安坦疗法是本病当前最有效的药物疗法。其机理可能是抑制患者胆碱能系统过度活跃。剂量应从小剂量开始，缓慢增量至无明显副反应而有较好疗效为度，如发生精神紊乱、视力模糊、排尿困难、顽固便秘及严重口干等副反应时，需立即减量至副反应消失，然后在稳定1～2周后再次缓慢增量，直到出现疗效为止。少数病例可因副反应严重而使此疗法失败，则应改用其他治疗方法。一般地说：(1)儿童型较成人型对安坦耐受性强，疗效也较好；(2)全身型的疗效较不全型要好；(3)病程短的较病程长的疗效较好；(4)症状重的较轻症疗效差。药物治疗84 药物治疗●安定类：Marsden推荐安定与奋乃静疗效较其他药物好，近代有报道，用氯硝西泮渐增疗法，有效率较高，副反应较小。●其它：巴氯芬(baclofen)5～10mg每日3次。有报告，氟哌啶醇或舒必利渐增疗法对部分患者有效，但也有报告反使症状加重者。85 肉毒杆菌A（BTXYA）治疗对多数局限型及部分全身型患者有助。86 肉毒梭状芽胞杆菌（Clostridiumbotulinum）又称肉毒杆菌，它产生的毒素有：A、B、C1、C2、D、E、F、G共8种。●人类肉毒杆菌食物中毒与A、B、E三种毒素有关●A型毒素（botulinumAtoxin，BTXA）是8种BTX中毒性最强的一种，也是目前常用于临床的一种药物；●BTXF已在日本用于临床；BTXB在美国二期临床试验已结束肉毒杆菌A治疗87 BTX与胆碱能神经终末端受体特异性结合后，通过细胞摄粒作用进入细胞浆内，在神经终末阻碍Ca2＋内流，以同时抑制乙酰胆碱能量子与非量子的释放（nonquantal；quantalrelease)，造成MNJ传导阻滞，造成肌肉麻痹。肉毒杆菌A治疗88 肌肉注射后30’内起效肌肉麻痹基本是永久性的临床在BTX注射后的功能恢复（症状复发），主要由于局部轴突的神经纤维新芽（sprouting）生长所致肉毒杆菌A治疗89 手术治疗立体定向手术适应于局限型及偏侧型患者。Cooper对400例继发性、原发性肌张力障碍患者行双侧丘脑切除术(thalamotomy)，随访20年，69.7%中度以上改善；12%无效，手术病死率为2%。Vitek等(1998)报告苍白球腹后侧定向手术有效。90 预后91 少年期起病的患者,尤其自下肢为初发症状的，进展快，很可能迅速扩展到全身；成人期起病者，大多为局限性肌张力障碍起病，症状进展极缓慢，不少可自然停止进展。一般无由于肌张力障碍为直接死因，但全身扭转痉挛状态的患儿可因呼吸道并发症使病情更恶化而致死。92 谢谢各位再见93 第四章糖代谢 第一节概述一.糖的生理功用1.氧化产能2.是机体的重要组成成分之一3.参与形成具有特殊生理功用的糖蛋白：如激素、受体等4.参与形成重要的生物活性物质，如ATP、NAD+、DNA等二.糖代谢概况 第二节糖的无氧氧化一.糖酵解（glycolysis)概念机体在缺O2情况下，葡萄糖（glucose.G）经一系列酶促反应过程生成丙酮酸，再进一步还原生成乳酸的过程。并生成少量能量ATP,整个反应过程在细胞液中进行。 二.反应过程：分二阶段：（一）G分解产生丙酮酸——常称糖酵解途径见P91图4-1（二）丙酮酸还原生成乳酸：乳酸是缺O2时G分解的必然产物。反应过程小结：1.整个糖酵解过程，基本是可逆的，但有三步反应不可逆，分别由己糖激酶(hexokinase)、6-磷酸果糖激酶-1(6-phosphofructokinase-1.PFK-1）及丙酮酸激酶(pyruvatekinase)催化。这三个酶的活性高低控制着整个糖酵解过程的速度，称它们为糖酵解过程的限速酶。其中最主要的是：6-磷酸果糖激酶-1 2.有二个底物水平磷酸化（在反应过程直接由ADP磷酸化成ATP）(1)1,3-二磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸（2）磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸(phosphoenolpyruvate.PEP)ADPATP磷酸甘油酸激酶ADPATP丙酮酸激酶 3.一分子G经糖酵解反应后净生成2分子ATP（共生成4分子，反应过程中消耗2分子）4.有一次脱H反应，生成NADH+H+,在缺O2时，使丙酮酸还原生成乳酸，因此，乳酸是糖无O2分解时的必然产物5.生醇发酵 三.调节（主要的）糖酵解有三个限速酶，其中主要是6-磷酸果糖激酶-11.6-磷酸果糖激酶-1，它是变构酶F-6-PF-1,6-BPATPAMP、ADP柠檬酸F-1,6-BP、F-2,6-BP6-P果糖激酶-1_+ 2.丙酮酸激酶PEP丙酮酸ATPF-1,6-BPE-P（失活）丙酮酸激酶磷酸化脱磷酸化_+ 3.己糖激酶GG-6-P己糖激酶_ 四.生理意义糖酵解的主要生理意义是在缺O2时迅速产生能量供机体需要，一分子G经糖酵解反应后净生2分子ATP，其供能作用表现在：1.机体特殊急性生理缺O2情况下，机体获得能量的重要方式。如短跑运动员腿部肌肉收缩所需的能量2.某些组织即使在供O2充足的情况下，也仍然依靠糖酵解获得能量，如RBC、WBC、视网膜、神经细胞等3.某些病理情况下如循环衰竭、呼吸衰竭时，组织缺O2，机体所需能量主要来自糖酵解。此时产生大量乳酸，产生乳酸酸中毒。 第三节糖的有氧氧化（aerobicoxidation）一.概念机体内糖在有氧情况下彻底氧化分解产生CO2、H2O及大量能量ATP的过程。整个反应主要在线粒体内进行。糖的有氧氧化是生理情况下机体获得能量的主要方式 二.反应过程：分三阶段（一）由G丙酮酸：即糖酵解途径（前述）（二）丙酮酸从细胞液进入线粒体内，经氧化脱羧反应生成乙酰coA丙酮酸+HS-coA乙酰coANAD+NADH+H+CO2丙酮酸脱氢酶复合体 丙酮酸脱氢酶复合体：包括三种酶及五种辅酶：三种酶：丙酮酸脱氢酶（E1）、二氢硫辛酰胺转乙酰酶（E2）、二氢硫辛酰胺脱氢酶（E3）五种辅酶：TPP(含B1)、硫辛酸、FAD(含B2)、NAD+(含PP)、ＣoA(含泛酸)这三种酶及五种辅酶催化丙酮酸乙酰ＣoA的分子机制是（P94.图4-4） （三）乙酰ＣoA经三羧酸循环彻底氧化：1.三羧酸循环（tricarboxylicacidcycle.TAC）的概念由草酰乙酸与乙酰CoA缩合成柠檬酸开始，在一系列酶的催化下，经四次脱氢，两次脱羧等反应过程。生成四分子还原当量及二分子CO2,氧化分解掉一分子乙酰CoA，最后生成草酰乙酸，它又可第二次与乙酰CoA缩合成柠檬酸，重复上述过程，不断循环，因为是从含有三个羧基的柠檬酸开始的，故称TAC，也称krebs循环 2.TAC反应过程（P98.图4-5）小结：（1）每一次TAC经四次脱氢二次脱羧等反应过程，氧化分解掉一分子乙酰CoA（2）一次TAC有四次脱H，其中三次脱H由NAD+接受生成三分子NADH+H+（三分子还原当量），一次脱H由FAD接受，生成一分子FADH2(一分子还原当量)，它们都能经氧化磷酸化生成ATP（后述：一分子NADH+H+还原当量经氧化磷酸化生成2.5分子ATP;一分子FADH2还原当量经氧化磷酸化生成1.5分子ATP） （3）TAC过程，有一次底物水平磷酸化：琥珀酰coA琥珀酸（4）一分子乙酰CoA经TAC彻底氧化分解后，可生成10分子ATP(5)TAC过程有三个限速酶：柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶复合体（6）TAC的中间物能与其它物质经行相互转变，因此，它们能不断地进行更新和补充：如草酰乙酸天冬AAα-酮戊二酸谷AAPi+GDPGTPcoA-SH琥珀酰coA合成酶 三.糖有氧氧化及TAC的生理意义（一）氧化产能供机体生命活动需要：正常生理情况下，机体主要依靠糖有氧氧化获得ATP，满足机体需要。一分子G经糖有氧氧化彻底氧化后，可净生32或30分子ATP。（二）糖有氧氧化途径尤其是TAC，它不仅是糖分解代谢的主要途径，也是脂肪、AA、糖三大营养物质氧化分解代谢的共同最终途径。（P223）（三）糖的有氧氧化途径，尤其是TAC，是糖、脂肪、AA（蛋白质）三大物质相互转变、相互代谢联系的共同枢纽。 四.糖有氧氧化的调节（一）丙酮酸脱氢酶复合体：它是变构酶，也是修饰酶1.变构酶丙酮酸乙酰CoA乙酰coAAMPDADH+H+ATP丙酮酸脱氢酶复合体+_ 2.修饰酶（E1、E2、E3）（E1、E2、E3）-P（有活性）(无活性)乙酰coANADH+H+ATPADP激酶+ （二）异柠檬酸脱氢酶α-酮戊二酸脱氢酶复合体（三）巴斯德效应的调节有氧时，糖有氧氧化对糖酵解的抑制，称巴斯德效应（Pasteur)缺氧时，糖酵解增强，有氧氧化减弱，称反巴斯德效应NADH/NAD+ATP/ADP— 第四节葡萄糖的其它代谢途径一.磷酸戊糖分解途径(pentosephosphatepathway)（一）反应过程：分二阶段1.由G-6-P氧化分解产生磷酸戊糖及NADPH+H+（P102）2.由多个磷酸戊糖经转酮醇基、转醛醇基反应，生成6-磷酸果糖及3-磷酸甘油醛，然后进入糖酵解途径（P103） 反应过程小结：（1）6-磷酸葡萄糖脱氢酶(glucose-6-phosphatedehydrogenase.G6PD)是磷酸戊糖途径的限速酶（2）这条途径是体内生成5-磷酸核糖的唯一反应（3）这条途径是体内生成NADPH的唯一反应 （二）生理意义磷酸戊糖途径的意义在于产生5-磷酸核糖及NADPH+H+,从而发挥重要功用。1.5-磷酸核糖是合成核苷酸（核酸）的原料：这条代谢途径是体内生成5-磷酸核糖的唯一反应，5-磷酸核糖是合成核苷酸（核酸）的原料，因此，生长、更新快的组织，磷酸戊糖途径进行得也就比较旺盛。如肝、创伤组织恢复期等。 2.这条途径是体内生成NADPH+H+的唯一反应，NADPH+H+具有重要的生理功用，表现在：（1）NADPH+H+是体内合成一些重要物质的供H体。如脂肪酸、胆固醇等的合成过程中，都需要NADPH+H+提供H。（2）NADPH+H+参与体内的羟化反应，从而表现多种功用：①参与肝脏的生物转化作用RH+O2+NADPH+H+ROH+H2O+NADP+②胆汁酸、类固醇激素的合成等 （3）维持谷胱甘肽在还原状，从而保护体内的巯基酶、巯基蛋白及生物膜免遭氧化。当RBC内G6PD缺乏时，NADPH+H+生成减少，RBC膜、Hb易受氧化损伤，在服用蚕豆，某些药物后能诱发急性溶血，称蚕豆病（黄）或者药物性溶血。2GSNADPH+H+2GSHNADP+ 二.糖醛酸循环(glucuronatepathway)（一）反应过程（P104）G-6-PG-1-PUDPGUGPGA5-磷酸木酮糖磷酸戊糖途径UTPPPiH2O2H （二）意义：1.生成活性葡萄糖醛酸（UDPGA），其作用：（1）它是蛋白聚糖、透明质酸的重要组成成分（2）是肝脏生物转化的重要物质（P417.427）2.生成UDPG是糖原合成过程所需要的（P105） 第五节糖原合成及分解一，糖原(glycogen)合成（一）由G转变成糖原(Gn)的过程，称糖原合成。主要部位在肝脏及肌肉组织。糖原合成不是从头产生新的糖原分子，而是使原来已有的小分子糖原的分子增大。(二)反应过程（P105.图4-10）1.G-6-P的生成（前述）2.G-1-P的生成3.UDPG的生成4.糖原生成：Gn+UDPGG(n+1)+UDP5.分支酶的作用糖原合成酶 小结：（1）糖原合成酶(glycogensynthase)是糖原合成过程的限速酶。其磷酸化后活性降低,脱磷酸化后活性增高。（2）糖原合成过程需要消耗能量，糖原分子上每增加一个G单位，需消耗2分子ATP。 二.糖原分解（glycogenolysis)（一）概念：由糖原（Gn）分解成G的过程称糖原分解。肝糖原分解时才能产生G，而肌糖原分解时不能产生G(二)反应过程（P105.图4-10）1.G-1-P的生成2.G-6-P的生成3.G的生成G-6-P+H2OG+H3PO44.脱支酶的作用葡糖糖-6-磷酸酶 小结：（1）磷酸化酶(phosphorylase)是糖原分解的限速酶。其磷酸化后活性升高，脱磷酸化后，活性降低。（2）葡萄糖-6-磷酸酶，肝脏中丰富，而肌肉中缺乏此酶。因此，肝糖原分解时才产生G，肌糖原分解时不能产生G(3)糖原分解时不消耗能量 第六节糖异生(gluconeogenesis)一.概念：由非糖物质如乳酸、丙酮酸、甘油、生糖AA等，转变成G或糖原的过程，称糖异生作用。主要部位在肝脏。二.反应过程：糖异生过称基本按照糖酵解的逆向经行，但有三步反应不可逆，需由另外的酶催化来绕过这三个不可逆反应: （一）丙酮酸经丙酮酸羧化支路绕过不可逆反应生成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）PEP草酰乙酸丙酮酸G丙酮酸激酶丙酮酸羧化酶（生物素）ATPADP+PiCO2PEP羧激酶GTPGDPCO2 (二)1，6-二磷酸果糖，由果糖二磷酸酶-1催化来绕过不可逆反应，生成6-磷酸果糖。F-6-PF-1,6-DP（三）G-6-P，由葡萄糖-6-磷酸酶催化来绕过不可逆反应，生成GGG-6-PH2OPi果糖二磷酸酶-1ATPADP6-磷酸果糖激酶-1PiH2O葡萄糖-6-磷酸酶ATPADP己糖激酶 因此，糖异生作用时，要绕过三个不可逆反应，需要经四个酶的催化：丙酮酸羧化酶、PEP羧激酶、果糖二磷酸酶-1、葡萄糖-6-磷酸酶称这四个酶为糖异生过程的限速酶 三.糖异生的生理意义1.参与维持空腹或饥饿时血糖浓度的相对恒定。2.补充恢复糖原的储备，特别在空腹或饥饿时更为重要。3.参与维持酸碱平衡：酸中毒时【H+】增加,糖异生作用增强，有利于H+的排出。酸中毒时PEP羧激酶活性增加……. 第八章血糖及其调节一.血糖（bloodsugar)的概念血液中的葡萄糖称之为血糖，正常人空腹血糖浓度为3.9—6.1mmol/L 二.血糖的的来源及去路来源：（1）食物消化吸收（2）肝糖原分解（3）糖异生作用去路：（1）彻底氧化分解产生CO2、H2O及ATP（2）糖原合成：合成肝糖原、肌糖原等（3）转变成脂肪及AA（4）转变成其他糖：经磷酸戊糖途径生成5-磷酸核糖、4C、5C、7C糖等（5）肾排出：血糖浓度大于肾糖阈值时（8.9mmol/L) 三.血糖浓度调节（一）器官调节：——只要是肝脏的调节，此外，还有肌肉的调节。（二）激素调节：（1）胰岛素：使血糖（2）胰高血糖素：使血糖（3）肾上腺素：使血糖（4）糖皮质激素：使血糖 四.高血糖及低血糖（一）高血糖及糖尿：1.生理高血糖及糖尿2.病理性高血糖及糖尿（二）低血糖1.生理性低血糖2.病理性低血糖'