钙调磷酸酶在神经退行性疾病中的作用课件PPT.ppt 42页

'钙调磷酸酶在神经退行性疾病中的作用 概述神经退行性疾病是由错误折叠的蛋白质在大脑中积累导致神经元功能障碍。证据表明：错误折叠的蛋白质通过诱导内质网压力和改变钙的稳态平衡来破坏细胞。胞质钙浓度的变化导致信号传导通路障碍，钙介导的超活化钙调磷酸酶（CaN）是大脑中的主要磷酸酶，能够引起大脑功能障碍和神经突触触发器死亡，导致形成神经退行性疾病。因此，抑制钙调磷酸酶的活性可能在脑损伤的神经退行性疾病治疗方面是一个很有前途的策略。 主要内容内质网应激与钙浓度的变化。钙调磷酸酶生物学。在神经元动态平衡中钙调磷酸酶的作用。钙调磷酸酶和神经退化性。钙调磷酸酶和突触功能障碍。 CaN是迄今所知的惟一一种受Ca~(2+)/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶。CaN广泛分布于机体内各种组织中,参与多种受Ca~(2+)调节的信号转导通路,并通过作用于不同的底物而产生不同的生物学效应。新近研究表明,CaN信号通路的下游信号因子-T细胞激活核因子在心房颤动(房颤)的发生发展中起重要.. 三、神经元动态平衡中CaN的作用CaN为一个催化亚单位（CnA）和一个调节亚单位（CnB）组成的异源二聚体,有3种主要同工酶：CaNα,CaNβ,CaNγ。钙/钙调素与钙调节神经磷酸酶结合后诱发CnA构象的改变,致使自身抑制域移位,暴露出活性位点,产生钙调节神经磷酸酶的活化。 四、CaN和神经退行性疾病神经退行性疾病(Neurodegenerativedisease)是大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致,随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。 NFAT:nuclearfactorofactivatedTcells活化T细胞核因子。是一类转录因子家族，在免疫反应中对诱导基因转录起重要作用。除T细胞外，这类蛋白质还可以在许多免疫细胞上进行表达，如B淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等。其活性受到钙离子依赖性的钙调蛋白磷酸酯酶C的调节。 CaN长期激活作用使神经元细胞死亡 长期激活CaN使神经元细胞死亡表现在三个方面:首先,长期激活CaN使脚手架蛋白14-3-3脱磷酸并释放14-3-3亚基使神经元细胞凋亡;其次,NFAT的异常磷酸化作用诱导NFAT的细胞核中的易位子，导致NFAT调节基因慢性感应，最终导致神经元细胞死亡;第三,杭丁顿蛋白通过脱磷酸作用,使自身局部功能受损导致小泡运输：特别是各种生长因子,包括BDNF(脑源性神经营养因子) 五、CaN和突触功能障碍神经元与神经元之间，或神经元与非神经细胞（肌细胞、腺细胞等）之间的一种特化的细胞连接，称为突触。它是神经元之间的联系和进行生理活动的关键性结构。 CaN在突触功能障碍中的作用一、具有活性的CaN抑制CREB进入核内，导致异常基因表达的调控所需CREB神经元生长和突触可塑性;二、CaN介导的内化AMPA受体与错误折叠的蛋白质(特别是Aboligomers)诱导突触电势差长期增强和抑制;三、CaN通过阻止突触蛋白1脱磷酸化妨碍突触小泡运输从而抑制神经递质的释放。 AMPAAMPA受体介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递，其在突触后膜的动态表达与长时程增强、长时程抑制的诱发和维持有关，参与调节学习记忆活动。它还参与谷氨酸介导的兴奋性损伤，Ca2+通透性AMPAR亚型的过度激活能导致阿尔茨海默病神经元的功能障碍甚至死亡。。 结论错误折叠蛋白质的积累，能够引起内质网应激和Ca2+稳态的变化，细胞利用错误折叠的蛋白质尝试正确反映内质网应激带来的负面影响.内质网应激的一个负面影响是释放钙到细胞质中，导致了信号传导通路的阻碍,持续的突触功能障碍和神经元细胞凋亡导致了神经退行性疾病。最近数据表明：在大脑中有一个关键的钙调磷酸酶，它的变化可导致神经突触损伤和神经元细胞死亡，通过控制钙调磷酸酶的变化，对抑制神经退行性病的产生有一定作用。通过对这方面的研究，可能在分子水平上增进对神经退行性病的了解和一些必要的治疗措施的发展。 谢谢 急性弥漫性腹膜炎 相关知识概述急性腹膜炎是一种常见的外科疾病，由细菌感染或化学性刺激所引起。不是单独的一种疾病，而是继发于腹腔内脏器的炎症，穿孔或外伤性破裂的症候群。发病率比较高，病情比较危急。 相关知识解剖腹膜是一层很薄的浆膜，腹膜腔是人体最大的浆膜腔腹膜分壁层和脏层，两层之间所形成的腔隙叫腹膜腔。腹膜腔有大小两部分，大小腹腔借网膜孔相通男性腹腔是完全封闭的女性腹腔借输卵管漏斗，子宫阴道与外界相通。 相关知识腹膜的生理功能润滑作用防御作用吸收作用渗出与修复作用 相关知识病因及分类按发病机制可分为1原发性腹膜炎病原菌是经由血液循环，淋巴途径或女性生殖系统等而感染腹腔所引起的腹膜炎。2继发性腹膜炎是临床上最常见的急性腹膜炎，继发于腹腔内的脏器穿孔，脏器的损伤破裂，炎症和手术污染。 相关知识按腹腔内感染范围分1弥漫性腹膜炎2局限性腹膜炎 相关知识按炎症性质分1化学性腹膜炎2细菌性腹膜炎 腹膜炎形成后的转归一般年轻体壮者，抗病能力强，腹膜病变自行修复而痊愈。如果感染局限为膈下脓肿盆腔脓肿，肠袢间脓肿则需切开引流治疗。年老体弱，病变严重，治疗不适当不及时则感染可迅速扩散而形成弥漫性腹膜炎，形成麻痹性肠梗阻由于腹膜吸收了大量毒素以致发生中毒性休克可导致多脏器衰竭（MSOF） 临床表现两大主要症状：腹痛加恶心呕吐腹痛：最主要，持续性剧烈，腹压增加及体位变换可加重。病灶部位最为显著。恶心，呕吐：早期反射性，晚期麻痹性呕吐全身中毒症状：体温升高，脉搏增快。脉搏上升，体温下降，等于病情凶险 腹部体征视诊：-腹式呼吸减弱或消失-腹胀是病情加重的晚期标志触诊：-腹膜刺激征：压痛，反跳痛，肌紧张-为最重要体征叩诊：移动性浊音（有大量液体）听诊：肠鸣音减弱或消失（肠麻痹） 辅助检查X线：小肠胀气，液气平面，膈下游离气体（表明为胃肠穿孔）B超：腹腔液体的部位和量，引导腹穿或灌洗腹穿：观察积液性质，实验室分析或细菌培养CT：实质脏器如急性胰腺炎，肝脾肾损伤等化验：WBC上升或有中毒颗粒 治疗治疗原则上是积极消除引起腹膜炎的病因，并彻底清洗吸尽腹腔内存在的脓液和渗出液，或促使渗出液尽快吸收，局限。急性腹膜炎可分为非手术治疗和手术治疗两种。 病史介绍35床李家保住院号男性，53岁，装修工人。系“腹胀、乏力、纳差1月余”入院。.患者一月前无明显诱因下出现腹胀，伴恶心、干呕，乏力明显，食欲欠佳，无发热。5月10日就诊北京大兴医院，查B超提示“肝硬化”，未治疗。腹胀、乏力、纳差渐进加重，5月20号入住北京大兴医院，完善胸部CT示“两肺斑片状密度增高影，腹腔积液”，考虑“肺结核”出院。5月27日入住东至县医院感染科，拟诊“肝硬化腹水”，住院期间反复发热，最高体温39.5℃，予以利尿、营养支持（白蛋白）治疗患者既往“左侧股骨头外伤”，吸烟20支/天*30年，饮酒半斤/天*20年，戒烟酒1月。 病史介绍入院：神清，轮椅推入病房，体型消瘦，皮肤粘膜无黄染，腹部膨隆，脐周压痛，有移动性浊音，双下肢轻度凹陷性浮肿，双腿不等长，左侧较短T:38.7℃，P:129次/分，R:22次/分，BP:97/65mmHg。 诊断1.肺部阴影性质待查：结核？炎症？肿瘤？患者胸部CT提示两肺散在粟粒状、斑片状密度增高影，亚急性血行播散型肺结核可能。2.肺部感染3.腹水原因待查：酒精性肝硬化？结核性？患者有饮酒史20年，外院B超示肝硬化伴腹水可能。4.低蛋白血症白蛋白：23.3g/l。5.低钾血症血电解质示：K3.38mmol/L。 住院经过201665患者诉腹痛，腹胀，腹膨隆，腹肌紧张，脐周压痛（+），无反跳痛，腹腔B超提示大量腹水，行腹腔闭式引流术，见黄色液体流出201667患者神清，精神差，痛苦面容。患者腹胀、腹痛难忍，体检有腹膜炎体征，考虑肠梗阻可能，完善腹部立位平片示肠梗阻可能，并发肠道绞窄性肠梗阻风险高，并发脓毒血症、休克可能，随时有生命危险，与家属沟通后下病危，禁食，胃肠减压，心电监护，血氧饱和度监测，监测血压QH；建立四组静脉通道，予加大补液量，抗炎，抗痨，护胃对症治疗，：T:不升；P:120次/分；R:20次/分；BP:97/65mmHg， 住院经过2017.06.08查体：神志清楚，精神差，痛苦面容，全身皮肤黏膜未见出血点，牙龈无出血。患者感染指标重，目前考虑并发全身炎症反应综合征、弥散性血管内凝血，患者监测血压偏低，四肢湿冷，考虑感染性休克可能 住院经过2017.06.08患者腹腔CT提示大量腹腔积液局部包裹，腹腔积气，行右侧腹腔闭式引流术，可见黄色微浊液体引流出2017.06.11查血示：PLT26*10^9/L。患者前胸及后背可见少许出血点，现继续予白细胞介素-11升血小板处理，血小板输注治疗 护理诊断1低效型呼吸形态：与肺部感染有关2舒适度的改变：与长期卧床有关3有组织完整性受损的危险：与留置引流管，卧床有关4有感染的危险5活动无耐力：禁食，留置引流管有关6营养失调：低于机体需要量与疾病消耗摄入不足有关7焦虑：与病情，躯体不适，担心预后等有关 护理措施饮食与休息予禁食胃肠减压，待肠蠕动恢复后可拔除胃管，给予水及流质饮食，逐步恢复正常饮食卧床休息减少体力消耗 护理措施引流管护理正确连接各引流装置，妥善固定引流管，防止脱出或受压，观察并记录引流液的量，颜色及性状，经常挤捏引流管以防血块或脓痂堵塞，保持引流通畅。 护理措施协助其定时翻身，预防压疮，注意观察有无出血倾向，抬高双下肢心理护理，做好病人及家属的安慰解释工作稳定病人情绪，减轻焦虑恐惧，讲解有关腹膜炎的疾病知识，增加战胜疾病的信心，积极配合医护治疗 健康宣教-饮食鼓励其循序渐进，少食多餐，进食富含蛋白质，能量和维生素的食物-活动鼓励病人卧床期间进行床上活动，体力活动后尽早下床活动，促进肠功能恢复，防止肠粘连。复诊和随诊术后定期门诊复查。出现伤口红肿热痛，体温升高，腹痛，停止排气排便等症状及时就诊 谢谢'