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'华法林钠(1) 华法林基本资料【中文别名】华法令钠;华法灵;苄丙酮香豆素;酮苄香豆素钠;杀鼠灵钠【英文名称】3-(A-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin【分子式】C19H15NaO4【分子量】330.31【CAS号】129-06-6【类别】抗凝血药【适应症】预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞；预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症；预防房颤、心膜瓣疾病或人工膜瓣置换术后引起的血栓栓塞并发症 四个部分1.作用机制2.不良反应3.药物相互作用4.用药注意事项 华法林的不良反应2006年，美国食品药品管理局要求华法林生产商就该产品的出血并发症给予黑框警告，提醒医师使用华法林时注意其出血的风险因素。新的黑框警告指出华法林会导致大出血或致命性出血。在开始服药的剂量较高的阶段更容易出现。出血的危险因子包括：高强度抗凝（国际标准化比值INR>4.0），年龄超过65岁，INR变异较大，既往胃肠出血史，高血压，脑血管病，严重心脏病，贫血，恶性疾病，创伤，肾功不全，协同用药和长期华法林治疗。黑框警告还建议应常规检查INR水平，那些出血高危患者从高频度监测中的获益更大，他们能够及时调整INR水平，并缩短治疗起线。应指导患者如何应对并预防小出血，并在发生出血症状时立刻向医生求助。FDA还指出被新开具华法林的患者还应给予服药指南，并告知可能出现的严重出血。并且FDA一向要求这类药物指南应随每一份处方一同交给病人，以避免发生严重的公卫问题。 INRINR为国际标准化比率（InternationalNormalizedRatio）的缩写。用凝血活酶所测得的参比血浆与正常血浆的凝血酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指数(ISI)计算出INR，使不同的凝血活酶试剂测得的结果具有可比性。从指尖或静脉采取小量血液，检测血液凝固的时间，就可测得INR了。INR的值越高，血液凝固所需的时间越长。这样可以防止血栓形成，例如血栓导致的中风。但是，如果INR值非常高时，就会出现无法控制的出血的风险。 出血是华法林最主要的不良反应！大多数抗凝药都是这样，过量易致出血。早期可有瘀斑、紫癜、牙龈出血、伤口出血经久不愈、月经过多等。出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也见于硬膜下和颅内。任何穿刺均可引起血肿，严重时局部压迫症状明显。 除了出血最大的不良反应外还有一些不良反应，例如恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应和皮肤坏死等。大量口服甚至有双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽等报道；一次量过大时尤其危险。 归纳一下： 怎样减少不良反应的发生？分为两步：1.了解药物之间的相互作用，避免华法林不良反应的加剧2.关注使用华法林的注意事项，减少不良反应的发生 华法林与其他药物之间的相互作用一.与本品合用能增强抗凝作用的药物①与血浆蛋白的亲和力比本品强，竞争结果游离的双香豆乙酯增多，如阿司匹林、保泰松、羟基保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药、丙磺舒等；②抑制肝微粒体酶，使本品代谢降低而增效，如氯霉素、别嘌醇、单胺氧化酶抑制药、甲硝唑、西咪替丁等；③减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成的药物，如各种广谱抗生素、长期服用液状石蜡或考来烯胺等；④能促使本品与受体结合的药物，如奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍； ⑤干扰血小板功能，促使抗凝作用更明显的药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制药、氯丙嗪、苯海拉明等；⑥此外能增强抗凝作用的药物还有丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、口服降糖药、磺吡酮等，机制尚不明确；⑦肾上腺皮质激素和苯妥英钠既可增加，也可减弱抗凝的作用，有导致胃肠道出血的危险，一般不合用；⑧不能与链激酶、尿激酶合用，否则易导致重危出血。⑨部分草药可增加华法林钠效果：例如银杏、黄连、黄柏、当归或丹参等。 二.与本品合用能减弱抗凝作用的药物：①抑制口服抗凝药的吸收，包括制酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、甲丙氨酯等；②维生素K、口服避孕药和雌激素等，竞争有关酶蛋白，促进因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。③有些草药可降低华法林钠的作用，如人参、贯叶连翘或圣约翰草等 若患者已正在服用上述其他药品，及时检查INR并时刻观测，华法林钠剂量可能需要调整。 使用华法林注意事项1.（1）恶病质、衰弱或发热；（2）慢性酒精中毒；（3）活动性肺结核；（4）充血性心力衰竭；（5）重度高血压；（6）亚急性细菌性心内膜炎；（7）月经过多；（8）月经期；（9）先兆流产，慎用。2.药物对老人的影响：老年人用量应适当减少。3.药物对妊娠的影响：华法林易通过胎盘并致畸胎及中枢神经系统异常，流产或死胎率均高达16%～17%。妊娠早期接受华法林，可致“胎儿华法林综合征”，表现为严重鼻发育不全，骨骺分离、视神经萎缩、小头畸形、智力迟钝。尚可导致胎儿心、胃肠道和肝畸形等。妊娠后期3个月应用可引起母体及胎儿出血、死胎。因此在妊娠初期3个月及后3个月内禁用华法林，而易栓症妊娠妇女在此期内抗凝治疗可给予小剂量肝素。遗传性易栓症妇女在妊娠中期（妊娠4～6个月），采用华法林预防或治疗血栓复发者，必须接受严密的实验监测。 4.药物对哺乳的影响：少量华法林可分泌入乳汁，但乳汁及婴儿血浆中药浓度极低，对婴儿无影响。5.用药前后及用药时应当检查或监测：（1）用药期间应定时测定国际标准比值（INR维持在2.0～3.0），凝血酶原时原时间（应保持在25～30秒）。凝血酶原活性至少应为正常值的25%～40%（不能用凝血时间或出血时间代替上述二指标），并严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血，减少不必要的手术操作，避免过度劳累和易致损伤的活动；（2）疗程中应随访检查大便潜血及尿潜血等。6.用药时须严格掌握适应证，在无凝血酶原测定的条件时，切不可滥用华法林、以防过量引起低凝血酶原血症，导致出血。7.不同患者对华法林的反应不一，用量务必个体化。 8.由于华法林系间接作用的抗凝药，半衰期长，给药5～7天后疗效才可稳定，故维持量的足够与否务必观察5～7天后才能判断。9.葡萄柚、芒果、鱼油等食物能增强华法林的抗凝作用，食用时导致INR升高，甚至出血。10.富含维生素Ｋ的食物绿叶蔬菜（如菠菜）、花菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶、鳄梨、豆奶、海藻等食物能减弱华法林的抗凝作用，食用时导致INR降低，易出现血栓。 综上所述，由于很多药物和食物都可以影响华法林的药效，长期接受口服华法林进行抗凝治疗的患者在治疗过程中，应尽量减少合用药种类，并注意饮食结构。如需新增或停用某种药物，或生活饮食习惯发生改变时，都应增加监测ＩＮＲ和ＰＴ的次数，及时调整华法林的给药剂量或是调整生活习惯，以避免不必要的出血或血栓形成，达到令人满意的抗凝效果。 谢谢！ 第03章传统心理物理法本章主要内容：一、阈限的性质二、测定阈限的三种基本方法最小变化法恒定刺激法平均差误法三、心理量表法四、阈限概念和理论的发展五、信号检测论的原理 引言：什么是心理物理学定义：就是研究心理量和物理量之间的关系的科学。物理量是指对身体各感官的刺激；心理量是指各种感觉或主观印象。如：亮度（物理量）——明度（心理量）强度（物理量）——响度（心理量） 心理物理学的发展心理物理学的先驱是G.T.Fechner（1801-1887）。Fechner通过对感觉强度与刺激强度之间的数量关系的长期研究，发展出了测量感觉的基本方法。一百多年来，心理物理学方法不断发展，但它的中心问题仍然是物理量和心理量之间的数量关系的问题。心理物理学方法所处理的问题大体上可以分为两大类感觉阈限的测量；阈上感觉的测量，也就是心理量表的制作。自从本世纪50年代，W.P.Tanner,Jr.和J.A.Swets把信号检测论（signaldetectiontheory，SDT）引入心理学领域以来，又为心理物理学的研究提供了一个新的有力工具。 心理物理学研究的变量介绍因变量1、只有一个刺激的实验：（1）信号存在或不存在（我看到、我没有看到）（2）直接给出刺激属性（重多少克？）2、对两种刺激进行比较的实验：（1）判断大小（刺激A和B谁大？）（2）直接估计结果（A是B的几倍？）自变量：刺激质和量的属性控制变量：观察者的意愿 一、阈限的性质著名的实验心理学史专家EdwinG.Boring（1950）认为对内部感受与外部世界之间关系的测量方法的引入，是科学心理学开始的一个标志。这主要是因为科学家使用心理物理学的方法提出了第一个心理现象的精确定律，尽管这个定律不一定那么完美。首先，测量感觉是非常困难的，我们不能象测量石头的重量或光的强度那样来测量感觉。其次，内部判断与作用于感受器的物理量之间并不是完全一对一的。因此，我们必须把物理刺激及其引起的感觉区分开。 感觉阈限的界定刚刚能引起感觉的最小刺激强度被叫做绝对阈限。刚刚能引起感觉的最小差别叫做差别阈限。按照这样的定义，还不能对这两种阈限进行测定。根据实验我们知道，某一特定数值的刺激，在重复作用于感官时，被试有时报告为“无感觉”，有时报告为“有感觉”，有时还报告为“刚刚有一点点感觉”。 人的感受性的这种随机性变化，在每一种感觉道中都能发现。这种随机变化往往与以下几个方面有关：（1）如何测量阈限有关；（2）被试对任务的注意程度及其态度有关；（3）被试的感受性暂时出现不稳定的摇摆有关。不过，这种随机变化的感觉，其次数分配基本上呈常态分布。 因此，根据统计学，可以把那个可以刚刚引起感觉的最小刺激强度以其算术平均数来表示。而这个平均数恰好有50％的实验次数报告为“有感觉”的刺激强度，由此可见，阈限是个统计值。因而，我们把阈限定义为：有50％的实验次数能引起积极反应的刺激之值；同理，把差别阈限定义为有50％的实验次数能引起差别感觉的那个刺激强度之差。 此定义要比普通心理学的定义具体，也便于操作，故称为阈限的操作定义。操作定义是由物理学家布里奇曼提出的，他主张一个概念应由测定它的程序来下定义。操作定义的提出受到心理学家的欢迎。在心理学上，对一个心理现象根据它们的程序下定义就叫操作定义。具体说，操作定义就是用可感知、度量的事物、时间、现象和方法对变量或指标作出具体的界定。 感觉种类觉察阈限值视觉清晰无雾的夜晚30英里处看到的一只烛光听觉安静条件下20ft.处表的滴答声味觉一茶匙糖溶于8L水中嗅觉一滴香水扩散到三室一套的整个房间触觉一只蜜蜂的翅膀从1cm高处落到你的背部表1某些近似的觉察阈限 关于差别阈限1846年E.H.Weber发表了他关于重量差别阈限的研究，系统地阐明了差别阈限和标准刺激之间的关系。他指出差别阈限和标准刺激成正比，并且差别阈限和标准刺激的比例是一个常数，通常用△I/I=k表示。在这里，△I代表差别阈限，I代表标准刺激强度，k是小于1的常数。K也称作韦伯比例或韦伯分数。不同感觉道的韦伯分数是不同的。后来，Fechner把这个关于差别阈限的规律称为韦伯定律（WeberLaw）。 感觉道韦伯比例音高/2000Hz1/333重压觉/400g1/77视明度/100光子1/62举重/300g1/52响度/100dB，1000Hz1/11橡胶气味/200嗅单位1/10皮肤压觉/5g/mm21/7咸味道/3mol/L（3克分子/公升）1/5表2最优条件下各种感觉道的韦伯比例 韦伯定律的主要贡献第一，给我们提供了一个比较辨别能力的指标。第二，可对不同感觉道的感受性进行比较。 二、测定阈限的三种基本方法我们明确了阈限的操作定义，就能够用心理物理学方法来测定阈限。关于测定阈限的实验，一般具有下列三个明显的特点：1.选择好刺激系列和反应系列2.要尽量简化被试对刺激所作的反应3.测定的次数要多些 测量感觉阈限的三种方法测量感觉阈限的方法有三种：最小变化法恒定刺激法平均差误法学习者应特别注意这三种方法的实验程序和实验结果的统计处理。 1、最小变化法什么是最小变化法？用最小变化法测定绝对阈限用最小变化法测定差别阈限 什么是最小变化法？又叫极限法、最小可觉差法，是测量阈限的直接方法；最小变化法的刺激由递减和递增的两个系列组成；每次呈现刺激后让被试报告他是否有感觉；刺激的增减应尽可能地小，目的是系统地探求被试由一类反应到另一类反应的转折点，即在多强刺激时，由有感觉变为无感觉，或由无感觉变为有感觉。每个系列的转折点就是该系列的绝对阈限。 用最小变化法测定绝对阈限（1）自变量（2）因变量（反应变量）（3）阈限的确定（计算）（4）误差及其控制 （1）自变量用极限法测定绝对阈限，自变量是刺激系列。刺激系列要按递增或递减系列交替呈现。递增时，刺激要从阈限以下的某个强度开始；递减时，刺激系列的起点要大于阈限的某个强度；一般应选10到20个强度水平。 为了使测定的阈限准确，并使每一刺激系列的阈限能相对稳定，一般递增和递减刺激系列要分别测定50次左右（共100次左右）、刺激应由实验者操纵。为了避免被试者形成定势，每次呈现刺激的起点不应固定不变，而应随机变化。 （2）因变量（反应变量）用极限法测定绝对阈限的反应变量时，要求被试以口头报告方式表示。当刺激呈现之后，被试感觉到有刺激，就报告“有”，当被试没感觉到有刺激，就报告“无”，其依据是被试的内省，而不是刺激是否呈现。 被试报告后，主试以“有”“无”或“＋”“-”记录被试的反应，每个系列都需要被试作“有”到“无”、或“无”到“有”这两种报告，亦即，递增时直到第一次报告“有”之后，这一系列才停止；递减时直到第一次报告“无”之后，这一系列才停止，然后再进行下一个系列。若被试者在这二类判断中有“说不准”的情况，则可以猜，但不可放弃。 （3）阈限的确定（计算）在一个刺激系列中，被试者报告“有”和“无”这两个报告相应的两个刺激强度的中点就是这个系列的阈限。下表是用最小变化法测音高的感觉阈限。 （4）误差及其控制用极限法求绝对阈限经常会产生一些误差。在这些误差中，有些是由直接对感觉产生干扰的因素引起的；还有些是非感觉方面的因素引起的，如习惯和期望、练习和疲劳、时间和空间等等。这些因素在测定阈限的过程中经常起作用，以致使测定结果产生一定倾向的误差。这类误差叫做常误（constanterror）。 极限法测定绝对阈限产生的误差主要有四种：习惯误差和期望误差、练习误差和疲劳误差。 在极限法实验中，由于刺激是按一定的顺序呈现的，被试在长序列中有继续给同一种判断的倾向，如在下降序列中继续说“有”或“是”，在上升序列中继续说“无”或“否”，这种被试习惯于前面几次刺激所引起的感觉叫作习惯误差。由于习惯误差在递增法序列中，即使刺激强度早已超出阈限，被试仍报告感觉不到，这就会使测得阈值偏高。相反，在递减法序列中，即使刺激强度早已小于阈限，被试仍报告有感觉，这就会使测得的阈值偏低。 与习惯误差相反的是另一种误差叫期望误差（errorofanticipation）。它表现为被试在长的序列中给予相反判断的倾向，期望转折点的尽快到来。用递增法测定时，阈值就会偏低；用递减法测定时，阈值就会偏高。 递增递减系列中的习惯误差abba实际无感觉报告无感觉报告有感觉实际有感觉 怎样消除习惯误差和期望误差？采用抵消平衡设计（即ABBA设计）：第一次：递增（A）第二次：递减（B）第三次：递减（B）第四次：递增（A） 练习误差和疲劳误差练习误差（errorofpractice）是由于实验的多次重复，被试逐渐熟悉了实验情景，对实验产生了兴趣和学习效果，而导致反应速度加快和准确性逐步提高的一种系统误差。与此相反，由于实验多次重复，随着实验进程而发展的疲倦或厌烦情绪的影响，而导致被试反应速度减慢和准确性逐步降低的一种系统误差，称之为疲劳误差（erroroffatigue）。随着时间的进展，练习可能使阈限降低，而疲劳可能使阈限升高。 误差计算习惯误差和期望误差哪一种倾向更大？分别求上升序列和下降序列的阈值练习误差和疲劳误差哪一种倾向更大？分别计算出前一半实验中测定的阈限与后一半实验中测定的阈限，。 用最小变化法测定差别阈限（1）自变量（2）因变量（反应变量）（3）差别阈限的确定（计算）（4）误差及其控制 （1）自变量用极限法测定差别阈限时，每次要呈现两个刺激，让被试比较，其中一个是标准刺激，即刺激是固定的，其强度大小不变；另一个是比较刺激又称变异刺激，即刺激的强度按由小而大或由大而小顺序排列。标准刺激和比较刺激可同时呈现，标准刺激在每次比较时都出现，比较刺激按递增或递减系列，以测定绝对阈限的同样方法与标准刺激匹配呈现。 （2）因变量（反应变量）用极限法测定差别阈限的反应变量要求被试以口头报告方式表示，一般用三类反应，将比较刺激与标准刺激加以比较，当比较刺激大于标准刺激时，主试记录“＋”；当比较刺激等于标准刺激时，主试记录“=”；当比较刺激小于标准刺激时，主试记录“-”。当被试在比较时表示怀疑，可记作“？”。 （3）差别阈限的确定确定差别阈限时先要求得一系列的数据，这些数据有：（1）在递减系列中最后一次“＋”到非“+”之间的中点为差别阈限的上限；第一次非“-”到“-”之间的中点为差别阈限的下限；（2）在递增系列中最后依次“-”到非“-”之间的中点为差别阈限的下限；第一次非“＋”到“＋”之间的中点为差别阈限的上限。 （3）在上限与下限之间的距离为不肯定间距。（4）不肯定间距的中点是主观相等点。在理论上主观相等点（或主观等点）应与标准刺激相等，但实际上两者有一定的差距，这个差距称为常误。（5）取不肯定间距的一半或者取上差别阈和下差别阈之和的一半为差别阈限。 （4）误差及其控制与用极限法求绝对阈限一样，在测定差别阈限时，也必须想方设法控制常误。除了要控制习惯和期望误差外，还要控制因标准刺激和比较刺激同时呈现所造成的误差（空间误差）或者因先后呈现所造成的（顺序误差）。控制方法可采用多层次的ABBA法。 多层ABBA法 最小变化法的变式——阶梯法最小变化法是按一定的梯级增加或减少刺激强度来测定阈限的，并且渐增系列和渐减系列是完全分开的。阶梯法和最小变化法不同的地方，就在于它把增加和减少刺激强度的程序连续进行。当被试报告感觉不到开始呈现的刺激时，主试就按一定梯级来增加刺激强度；而当增加到被试感觉到了时，又按一定的梯级来减少刺激强度。实验按这样的顺序继续下去，直至达到一个先定的标准或先定的实验次数为止。'