最新放化疗引起的恶心呕吐的治疗 课件PPT课件.ppt 77页

'放化疗引起的恶心呕吐的治疗课件 化疗的毒副作用化疗最共同的毒副作用是骨髓抑制、肝肾功能损害、胃肠道恶心呕吐，脱发。其他则视药物的不同而有所不同。 恶心呕吐的发生率及病人的感受化疗的病人有70%-80%要经历恶心呕吐的反应（根据Jenns和Morran的统计）放疗的病人有50%-90%(视不同的部位而不同）要经历这种反应。病人对不良反应的顺次：Joss的研究分别为呕吐，恶心，脱发，将要进行的治疗和治疗的时间。Coates83年的研究发现恶心呕吐分别为第一二位，Griffin93年的研究恶心第一位，呕吐为第五位。Ref:JossRAetal.EurJCancer.1990;26(Suppl1):s2CoatesAetal.EurJClinOncol1983;19:203.GriffinAMetal.AnnOncol1996;7:189. 药物以外的影响因素-1年龄：年纪轻的比年纪大的反应程度重，并由于更容易引发椎体外系的反应，使多巴胺受体抑制剂的使用受到限制。酒精摄入：每天100g者反应小。可能和受体不敏感有关。52例接受高剂量顺铂，经抗吐药治疗后，喝酒者CR为93%，其他CR为61%.性别：一般认为女性比男性重，在一组高剂量顺铂的研究组中，男/女CR分别为49%和29%. 药物以外的影响因素-2焦虑情绪认为化疗一定有非常大的反应一般状况差病人化疗前进食和大量睡眠的病人怀孕期有严重呕吐历史者晕动症等 与化疗无关的恶心，呕吐反应胃肠梗阻肝脏转移中枢神经系统的转移麻醉止痛药的使用 化疗引起的恶心呕吐的后果营养状况的降低生活质量的下降治疗信心的打击治疗的依从性下降，影响疗效 致吐药的致吐程度和发生频率Ref:Heskethetal:Proposalforclassifyingtheacuteemetogenicityofcancerchemotherapy.JClinOncol15:103,1997 LevelFrequency%Agent﹥90Cisplatin﹥50mg/m2CTX﹥1500mg/m260-90Cisplatin﹤50mg/m2CTX750-1500mg/m2CarboplatinDoxorubicin﹥60mg/m230-60CTX﹤750mg/m2Doxorubicin20-60mg/m2Epirubicin﹤90mg/m2Ifosfamide10-30Docetaxel,PaclitaxelGemcitabineTopotecanMethotrexate50-250mg/m25Fu﹤1000mg/m2﹤10BleomycinVincristineVinblastine 联合方案致吐水平的估计1，1度水平的药不增加方案中的致吐作用2，每增加一个3或4度的药，方案的致吐程度增加一档3，不管增加几个2度的药，方案的致吐程度均增加一档RegimenEmetogeniclevelofEmetogeniclevelagentsinregimenofregimenCMF3+2+24CAF3+3+25CBP/Pac4+25COP3+1+13HeskethPJetal.Proposalforclassifyingtheacuteemetogenicityofcancerchemotherapy.JClinOncol1997,15:103. 止吐药的类型5-HT3拮抗剂多巴胺拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类抗组胺类和抗胆碱类 5-HT3受体拮抗剂Ondansetron,Granisetron,Tropisetron,Dola-setron，Ramosetron.作用机制-阻断5-HT3受体-止吐均具有平台效应-达到一定作用后，效应不再随剂量而增加均具有相同的疗效：对高致吐药的CR-50%-70%,中致吐药的CR-70%-80%24小时单次给药和多次给药一样有效口服生物利用度高 拮抗剂 平台效应GranisetronRiviereetal.FranceBrJCancer1994;69(5):967-71157CasesRandomizedStudiedCR2ug/kg30.8%High-doseCisplatin10ug/kg→61.5%40ug/kg67.9% OndansetronRuffPetal.SouthAfricaOncology1994;51(3):243496CasesMulti-centerdouble-blindrandomizedstudyCR165Ondan8mg59%Cisplatin＞50mg/m2165Ondan32mg51%169Grani3mg56%NosignificantdifferencebetweenanyoftheTreatmentgroups 5-HT3受体拮抗剂-同效？MantovaniGItalyCancer1996mar1;77(5):941-8117Patients463CyclesRandomizedcontrolledTrialCROND24mg73.3%CisplatinGRA3mg72.1%80-100mg/mTRO5mg67.6%Nosignificantdifferencesexceptminorresponse Granisetron-OndansetronStewartA.UKOncology1995;52(3):202-10514CasesMulti-center,double-blind,RandomizedCROND8mgIV+8mgPObid(5d)89%CTXOND8mgPO+8mgPObid(5d)86%RegiGRA3mgIV91%NodifferentonfirstdaybutdifferentontheFollowingday2-5 临床试验Meta-analysisDelGiglioetal:Cancer2000Dec1:89(11)From1990-1999RandomizedTrialsCompareGranisetrontoOndansetronAll14studies(6467cases)Nodifferents(includingacutenauseaandVomiting,delayednausesandvomitingduringHighlyormoderatelyemetogenicchemotherapy) 单次给药和多次给药SeynaeveCNetherlandBrJCancer1992;66(1):192-7535CasesRandomizeddouble-blindCROndan8mg→1mg/hinfu74%CisplatinOndan32mg78%(﹥50mg)Ondan8mg74% 临床试验（口服与静脉）Fox-GeimanMPetal.BiolBloodMarrowTransplant2001:7(11):596-603CROndansetronPO82%GranisetronPO84%OndansetronIV81% 多巴胺受体拮抗剂胃复安做用机制主要拮抗多巴胺受体，高剂量时也拮抗5-HT3受体药效似随剂量增加而增加主要副作用是椎体外系的反应-常规剂量0.2%,高剂量1-2mg/kg增至2%。苯海啦明（Benadryl）可拮抗用于高剂量顺铂的CR为20-38% 皮质激素类地塞米松，甲基强的松龙作用机制不清，可能和调节前列腺素的释放有关，也可能和降低血中的精氨酸水平有关单用对中度致吐药有效，和5-HT3受体拮抗剂合用能明显增加疗效。 其他类的止吐药普鲁氯哌嗪Prochlorperazine劳拉西泮Lorazepam氟哌啶醇Haloperidol苯海拉明Benadryl均具有镇静，抗焦虑的作用，不常用。有时用于前驱性恶吐或持续的恶心呕吐有作用 延迟性呕吐的处理延迟性呕吐的第1,2天:地塞米松8mgBid加胃复安0.5mg/kgPOQid延迟性呕吐的第3,4天:地塞米松4mgBid注意事项:1,这种方案常推荐用于顺铂﹥50mg/m或有阿霉素和环磷酰胺的化疗中2,如发生椎体外系反应,可用苯海拉明治疗和预防3,口服5-HT3受体拮抗剂可替换胃复安 放疗的恶心呕吐的处理引起的机理不清，但可能和化疗一样对化疗有效的药对放疗的恶心呕吐同样有效对TBI,由于恶心呕吐的发生率﹥90%常需用5-HT3受体拮抗剂，而对于一般的放疗仅用胃复安等可以但对于一般的药无法控制的恶心呕吐可用口服5-HT3受体拮抗剂预防 临床研究SpitzerTRetal.USJClinOncol1994;12(11):2432-8.Randomizeddouble-blind20CasesRR4daysTBIOND8mgPO60%Placebo0%口服5-HT3受体拮抗剂能预防TBI引起的恶心呕吐 神经激动素受体拮抗剂NKreceptorantagonists:MK-869,CP122721Vofopitant(GR-205171),Ezlopitant(cj-11974),L-758298.五种SubstanceP——NK1受体（迷走神经输入端及呕吐中枢）——呕吐有些已进入Ⅲ期临床 Thereisaclearunmetmedicalneedforatherapyoptionthatissafe,effectiveandProvidesahigherqualityoflifeforpatientswithAdvancedcancer. 公司价值评估和基于价值的管理CorporateValuation公司价值评估Value-BasedManagement基于价值的管理CorporateGovernance公司治理 CorporateValuation:Listthetwotypesofassetsthatacompanyowns.公司价值评估：列出公司拥有的两种资产Operatingassetsandnonoperating,assets经营性资产与非经营性资产Financial,ornonoperating,assets金融性资产，或非营业资产Assets-in-place在用资产 Assets-in-Place在用资产Assets-in-placearetangible,suchasbuildings,machines,inventory.在用资产是指有形资产，例如建筑物、机器设备、存货。Usuallytheyareexpectedtogrow.通常，在用资产会逐渐增加。Theygeneratefreecashflows.他们会产生自由现金流量。ThePVoftheirexpectedfuturefreecashflows,discountedattheWACC,isthevalueofoperations.在用资产产生的预期自由现金流量，以加权平均资金成本为折现系数进行折现后的现值称为营业价值。 ValueofOperations营业价值注：Vop为营业价值FCF为自由现金流量WACC为加权平均资金成本 NonoperatingAssets非营业资产Marketablesecurities有价证券Ownershipofnon-controllinginterestinanothercompany拥有另外一家公司的非控制性股权Valueofnonoperatingassetsusuallyisveryclosetofigurethatisreportedonbalancesheets.非营业资产的价值通常与资产负债表上显示的数据非常接近 TotalCorporateValue企业的总价值Totalcorporatevalueissumof:企业的总价值包括：Valueofoperations营业资产的价值Valueofnonoperatingassets非营业资产的价值 ClaimsonCorporateValue对企业价值的要求权Debtholdershavefirstclaim.债权人拥有第一位的要求权Preferredstockholdershavethenextclaim.优先股股东拥有第二位的要求权Anyremainingvaluebelongstostockholders.剩余部分价值属于普通股股东 ApplyingtheCorporateValuationModel企业价值评估模型的应用Forecastthefinancialstatements,asshowninChapter4.预测财务报表，详细内容见第四章Calculatetheprojectedfreecashflows.计算预计的自由现金流量Modelcanbeappliedtoacompanythatdoesnotpaydividends,aprivatelyheldcompany,oradivisionofacompany,sinceFCFcanbecalculatedforeachofthesesituations.由于无论是不发放股利的企业、私人企业还是公司内部的部门都可以计算自由现金流量，所以该模型同样适用于这些情况。 DataforValuation评估数据FCF0（上年自由现金流量）=$20million(百万)WACC（加权平均资金成本）=10%g（年股利增长率）=5%Marketablesecurities（有价证券）=$100million(百万)Debt（负债）=$200million(百万)Preferredstock（优先股）=$50million(百万)Bookvalueofequity（权益帐面价值）=$210million(百万) ValueofOperations:ConstantGrowth营业资产价值：固定增长SupposeFCFgrowsatconstantrateg.假定自由现金流量以固定的比率g增长。 ConstantGrowthFormula固定增长公式Noticethattheterminparenthesesislessthanoneandgetssmallerastgetslarger.Astgetsverylarge,termapproacheszero.注意：括弧内的数值小于1，随着t值不断变大，该数值越来越小。当t值无限大时，该数值趋近于0。 ConstantGrowthFormula(Cont.)固定增长公式（续）Thesummationcanbereplacedbyasingleformula:上述累加公式可以用下面的简单公式代替： FindValueofOperations计算营业资产价值 ValueofEquity权益价值SourcesofCorporateValue公司价值的来源Valueofoperations=$420营业资产价值=$420Valueofnon-operatingassets=$100非营业资产价值=$100ClaimsonCorporateValue对企业价值的要求权ValueofDebt=$200负债价值=$200ValueofPreferredStock=$50优先股价值=$50ValueofEquity=?权益价值=？ ValueofEquity股东权益价值Totalcorporatevalue=VOp+Mkt.Sec.企业总价值=营业资产价值（Vop）+有价证券=$420+$100=$520million(百万)Valueofequity=Total-Debt-Pref.股东权益价值=企业总价值-负债价值-优先股价值=$520-$200-$50=$270million(百万) MarketValueAdded(MVA)市场增加值（MVA）MVA=Totalcorporatevalueoffirmminustotalbookvalueoffirm市场增加值=公司的总价值减去公司的全部帐面价值Totalbookvalueoffirm=bookvalueofequity+bookvalueofdebt+bookvalueofpreferredstock公司的全部帐面价值=权益的帐面价值+负债的帐面价值+优先股的帐面价值MVA（市场增加值）=$520-($210+$200+$50)=$60million(百万) BreakdownofCorporateValue企业价值分类 ExpansionPlan:NonconstantGrowth扩张计划：非固定增长Financeexpansionbyborrowing$40million(百万)andhaltingdividends.通过借入资金$40million(百万)以及停止支付股利实现财务扩张Projectedfreecashflows(FCF):预计的自由现金流量（FCF）Year1FCF=-$5million(百万).第一年的自由现金流量（FCF）=-$5million(百万)Year2FCF=$10million(百万).第二年的自由现金流量（FCF）=$10million(百万)Year3FCF=$20million(百万)第三年的自由现金流量（FCF）=$20million(百万)FCFgrowsatconstantrateof6%afteryear3.第三年后，自由现金流量（FCF）以固定的比率6%增长(More…)（更多内容…） Theweightedaveragecostofcapital,kc,is10%.加权平均资金成本kc为10%Thecompanyhas10million(百万)sharesofstock.公司有一千万股股份 HorizonValue水平价值Freecashflowsareforecastforthreeyearsinthisexample,sotheforecasthorizonisthreeyears.在本例中，预测了三年的自由现金流量，所以预测时间段为3年Growthinfreecashflowsisnotconstantduringtheforecast,sowecan’tusetheconstantgrowthformulatofindthevalueofoperationsattime0.在3年的预测期中，自由现金流量的增长不固定，所以我们无法使用固定增长公式来计算时点0时的营业资产价值。 HorizonValue(Cont.)水平价值（续）Growthisconstantafterthehorizon(3years),sowecanmodifytheconstantgrowthformulatofindthevalueofallfreecashflowsbeyondthehorizon,discountedbacktothehorizon.在预测范围（3年）以后，增长率为固定值，所以我们可以对固定增长公式进行调整以计算预测时间段以外的所有自由现金流量价值，并折现到预测时间段以内。 HorizonValueFormula水平价值公式Horizonvalueisalsocalledterminalvalue,orcontinuingvalue.水平价值也称为终点价值（终值），或持续经营价值。 Vopat3Findthevalueofoperationsbydiscountingthefreecashflowsatthecostofcapital.以资金成本为折现率将自由现金流量折现来计算营业资产价值0-4.5458.26415.026398.1971234kc=10%416.942=Vopg=6%FCF=-5.0010.0020.0021.2$21.2..$530.100060 Findthepricepershareofcommonstock.计算普通股每股价格Valueofequity（权益价值）=Valueofoperations（营业资产价值）-Valueofdebt（负债价值）=$416.94-$40=$376.94million(百万).Pricepershare（每股价格）=$376.94/10=$37.69. Value-BasedManagement(VBM)基于价值的管理（VBM）VBMisthesystematicapplicationofthecorporatevaluationmodeltoallcorporatedecisionsandstrategicinitiatives.VBM是企业价值评估模型在所有企业决策和战略行动中的系统性应用TheobjectiveofVBMistoincreaseMarketValueAdded(MVA)VBM的目标是增加市场增加值（MVA） MVAandtheFourValueDriversMVA以及四种价值驱动因素MVAisdeterminedbyfourdrivers:MVA主要由四种因素决定：Salesgrowth销售增长率Operatingprofitability(OP=NOPAT/Sales)营业获利能力（=税后净营业利润/销售收入）Capitalrequirements(CR=Operatingcapital/Sales)资金需要量（资金需要量=营业资本/销售收入）Weightedaveragecostofcapital加权平均资金成本 MVAforaConstantGrowthFirm固定增长公司的市场增加值（MVA） InsightsfromtheConstantGrowthModel对固定增长模型的理解ThefirstbracketistheMVAofafirmthatgetstokeepallofitssalesrevenues(i.e.,itsoperatingprofitmarginis100%)andthatneverhastomakeadditionalinvestmentsinoperatingcapital.第一个括弧指的是一个公司用于获得所有销售收益的市场增加值（MVA），（也就是，其营业利润率为100%），并且不需要投入额外的营业资本。 Insights(Cont.)理解（续）Thesecondbracketistheoperatingprofit(asa%)thefirmgetstokeep,lessthereturnthatinvestorsrequireforhavingtieduptheircapitalinthefirm.第二个括弧指的是公司应得到的营业利润（以百分数表示）减去投资人要求的投资收益。 ImprovementsinMVAduetotheValueDrivers由于价值驱动因素而使市场增加价值得到的改善MVAwillimproveif:如果发生以下情况，MVA将得到改善WACCisreduced加权平均资金成本降低operatingprofitability(OP)increases营业获利能力提高thecapitalrequirement(CR)decreases资金需要量减少 TheImpactofGrowth销售增长的影响Thesecondterminbracketscanbeeitherpositiveornegative,dependingontherelativesizeofprofitability,capitalrequirements,andrequiredreturnbyinvestors.括弧中第二个值既可能是正值，也可能是负值，这取决于营业获利能力、资金需要量和投资人要求的收益的相对大小。 TheImpactofGrowth(Cont.)销售增长的影响（续）Ifthesecondterminbracketsisnegative,thengrowthdecreasesMVA.Inotherwords,profitsarenotenoughtooffsetthereturnoncapitalrequiredbyinvestors.如果括弧中第二个值是负值，那么销售增长将会降低市场增加价值（MVA）。也就是说，利润不足以补偿投资人要求的投资收益。Ifthesecondterminbracketsispositive,thengrowthincreasesMVA.如果括弧中第二个值是正值，那么销售增长将提高市场增加价值（MVA）。 ExpectedReturnonInvestedCapital(EROIC)投入资金的期望收益TheexpectedreturnoninvestedcapitalistheNOPATexpectednextperioddividedbytheamountofcapitalthatiscurrentlyinvested:投入资金的期望收益是指下一时期的期望税后净营业利润（NOPAT）除以本期投入资金的数量所得到的值。 MVAinTermsofExpectedROIC用投入资金期望收益表达的市场增加价值（MVA）Ifthespreadbetweentheexpectedreturn,EROICt,andtherequiredreturn,WACC,ispositive,thenMVAispositiveandgrowthmakesMVAlarger.Theoppositeistrueifthespreadisnegative.如果投入资金的期望收益与加权平均资金成本之间的差额为正，那么市场增加价值（MVA）也为正，销售增长就会提高市场增加价值（MVA）。如果差额为负，就会出现相反的结果。 TheImpactofGrowthonMVA销售增长对MVA的影响Acompanyhastwodivisions.Bothhavecurrentsalesof$1,000,currentexpectedgrowthof5%,andaWACCof10%.某公司有两个部门，当期销售收入都是$1,000，当期预计增长率为5%，加权平均资金成本为10%。DivisionAhashighprofitability(OP=6%)buthighcapitalrequirements(CR=78%).A部门具有较高的获利能力（营业获利能力OP=6%），但占用资金也较多（资金需要量CR比重=78%）DivisionBhaslowprofitability(OP=4%)butlowcapitalrequirements(CR=27%).B部门的获利能力较低（营业获利能力OP=4%），但占用资金也较少（资金需要量CR比重=27%） WhatistheimpactonMVAifgrowthgoesfrom5%to6%?如果销售增长率由5%变为6%，会对市场增加值MVA产生什么影响？DivisionA（A部门）DivisionB（B部门）OP营业获利能力6%6%4%4%CR资金需要量78%78%27%27%Growth增长率5%6%5%6%MVA市场增加值(300.0)(360.0)300.0385.0Note:MVAiscalculatedusingtheformulaonslide12-27.注：市场增加值MVA的计算采用幻灯片12-27上的公式。 ExpectedROICandMVA预计的投资收益和市场增加值DivisionA（A部门）DivisionB（B部门）Capital0资金0$780$780$270$270Growth增长率5%6%5%6%Sales1销售收入1$1,050$1,060$1,050$1,060NOPAT1税后净营业利润1$63$63.6$42$42.4EROIC0预计的投资收益08.1%8.2%15.6%15.7%MVA市场附加值(300.0)(360.0)300.0385.0 AnalysisofGrowthStrategies销售增长战略的分析TheexpectedROICofDivisionAislessthantheWACC,sothedivisionshouldpostponegrowtheffortsuntilitimprovesEROICbyreducingcapitalrequirements(e.g.,reducinginventory)and/orimprovingprofitability.A部门的预计投资收益要低于加权平均资金成本，所以该部门应推迟采取销售增长策略，等到其通过减少资金占用（例如减少存货）而改善预计投资收益，以及/或改善获利能力以后再采取相应行动。TheexpectedROICofDivisionBisgreaterthantheWACC,sothedivisionshouldcontinuewithitsgrowthplans.B部门的预计投资收益要高于加权平均资金成本，所以该部门应续执行销售增长计划。 TwoPrimaryMechanismsofCorporateGovernance公司治理的两个基本机制“Stick”“大棒”Provisionsinthecharterthataffecttakeovers.公司章程中影响接管的条款Compositionoftheboardofdirectors.董事会的构成“Carrot:Compensationplans.“胡萝卜”：补偿计划 EntrenchedManagement僵化管理Occurswhenthereislittlechancethatpoorlyperformingmanagerswillbereplaced.如果业绩不好的经理被替换的可能性很小，那么就会出现僵化管理。Twocauses:两个原因：Anti-takeoverprovisionsinthecharter公司章程中的反接管条款Weakboardofdirectors董事会软弱 Howareentrenchedmanagersharmfultoshareholders?难以触动的经理人员如何损害股东的利益？Managementconsumesperks:管理层享受额外待遇：Lavishofficesandcorporatejets豪华的办公室和企业公务飞机Excessivelylargestaffs庞大、臃肿的员工队伍Membershipsatcountryclubs乡村俱乐部的成员资格Managementacceptsprojects(oracquisitions)tomakefirmlarger,evenifMVAgoesdown.管理层接受某些项目（或收购某些项目），使得公司规模越来越大，即使市场增加价值MVA越来越低。 Anti-TakeoverProvisions反接管条款Targetedsharerepurchases(i.e.,greenmail)有目的的回购股票（例如绿色邮件）Shareholderrightsprovisions(i.e.,poisonpills)股东权利条款（例如毒丸术）Restrictedvotingrightsplans限制投票权计划 BoardofDirectors董事会Weakboardshavemanyinsiders(i.e.,thosewhoalsohaveanotherpositioninthecompany)comparedwithoutsiders.在软弱的董事会中，企业内部人员（也就是同时在公司中拥有其他职务的那些人）的数量与企业外部人员的数量相比太多。Interlockingboardsareweaker(CEOofcompanyAsitsonboardofcompanyB,CEOofBsitsonboardofA).内部锁定董事（A公司的首席执行官同时任B公司的董事，而B公司的首席执行官也兼任A公司的董事）过多的董事会比较软弱。 StockOptionsinCompensationPlans补偿计划中的股票期权Givesownerofoptiontherighttobuyashareofthecompany’sstockataspecifiedprice(calledtheexerciseprice)eveniftheactualstockpriceishigher.给予期权拥有者以一定的价格（执行价格）购买该公司股票的权利，即使该股票的实际市场价格高于执行价格。Usuallycan’texercisetheoptionforseveralyears(calledthevestingperiod).期权拥有者通常在几年内（称为授予期或等待期）不能行使该权利。 StockOptions(Cont.)股票期权（续）Can’texercisetheoptionafteracertainnumberofyears(calledtheexpiration,ormaturity,date).在约定时间（称为有效期或到期日）后不能行使该权利。'