最新痤疮的治疗64课件PPT.ppt 66页

'痤疮的治疗64 寻常痤疮的发病机制皮脂腺功能亢进毛囊皮脂腺导管角化过度微生物的异常生长宿主的炎症反应事实上目前我们对痤疮发病的确切机制并不十分清楚 痤疮的发病机制皮脂腺功能亢进宿主的炎症反应漏斗部角化过度P.acne的作用粉刺（开放、闭合）脓疱结节丘疹囊肿瘢痕形成 系统治疗：中、重度的痤疮轻度痤疮：有形成瘢痕趋势心理负担承重有可能形成明显的色素沉着求职困难常联合应用外用药物疗程：通常为数月或数年（维持治疗） 必须对患者强调疗程？抗生素：6-12月-间歇使用？性激素：1-6年？维甲酸：4月？ 抗生素治疗的现状应用最多，但疗效常常令人失望目前缺乏剂量-疗效的研究那种药物作为第一线药物具有经验性和习惯性 抗生素治疗机制抗菌，减少P.acne数量抗炎作用减少炎症性细胞因子释放调节补体激活途径，减少白细胞趋化减少超氧基团产量 目前医师在选择抗生素时的依据：出版/发表的文献中提到的有效药物治疗原则处方习惯事实上医师在治疗过程中不太考虑耐药问题 治疗方案和耐药问题大多数国家里，均超过100种治疗选择（单独应用或联合用药）那些方案能引起耐药、那些不引起？那些是有效的？治疗具有很大的经验性和习惯性耐药的情况现今更明显(有否考虑糠粃孢子菌？) 系统用药的问题组织中药物浓度会超过敏感菌的MIC，但难以超过耐药菌的MIC系统用药后皮肤菌量开始会迅速减少，但不久会迅速恢复：产生耐药由于痤疮的疗程长，耐药很容易发生几乎所有的抗生素都能发生耐药，其发生耐药依次为红霉素、氯洁霉素、四环素、强力霉素、磺胺药，美满霉素及氧氟沙星较少耐药 耐药菌的意义尽管P.acne不是最重要的机会菌也极少引起感染，但在炎症性痤疮中的确具有重要的意义，因为与临床相符合。P.acne能在皮肤表面繁殖吗？P.acne是毛囊中的永久寄生菌还是临时寄生菌？P.acne在毛囊中的出现意味着什么？感染还是共生？ 那些人可能会携带有耐药P.acne长程连续的抗菌治疗者治疗反应差者复发患者依从性差的患者既往在门诊有过长期治疗病史者 不太可能携带耐药P.acne未经任何治疗的患者治疗反应良好的患者既往使用非抗菌治疗的患者 性激素作用机制精确机制不明减少血浆睾酮和脱氢异雄酮的产量减少皮脂腺细胞中双氢睾酮的转换皮脂分泌抑制与CPA存在剂量关系 性激素治疗雌性激素+醋酸环丙孕酮（达因)雌性激素+氯地孕酮（belara)安替舒通（非性激素）外用治疗通常无效 维甲酸（Isotretinone)严重的痤疮常规治疗无效的中度痤疮明显的瘢痕形成而且病情进展（无论痤疮轻重）明显的心理压力（无论痤疮轻重）几种变异的痤疮：爆发性痤疮、面部脓皮病、G－细菌性毛囊炎 剂量与疗程0.5-1.0mg/kg严重痤疮、年轻男性、躯干部痤疮剂量偏大开始剂量可从小开始，以后逐渐加大疗程4-6月，累积剂量：120mg/kg. 治疗反应差的原因巨大粉刺（维甲酸治疗后）：减量/停药、激素、外科严重的结节：加用激素（0.5-1.0mg/kg)吸收减少：既无疗效也无副反应，加大剂量（超过1mg/kg) 维甲酸治疗后复发病例足疗程的治疗后约有30-40%可能复发可以使用外用疗法或口服抗生素也可以重复维甲酸治疗维甲酸停药后获得长时间治愈原因不明 其它系统性治疗在维甲酸诞生之前，曾有很多种系统治疗药物氯苯吩嗪：现很少应用DDS：无效或微效皮质激素：在炎症明显时联合用药（不超过4周）非甾体抗炎药物：常和抗生素连用，现很少应用抗忧郁药物： 局部用药时的情况理论上局部用药只对用药部位产生影响不会诱发系统耐药，但没有治疗的部位是否会受到影响？局部用药其药物浓度可覆盖和超过耐药菌MIC,因此对敏感菌和耐药菌均产生作用，故耐药的可能性会小一些。用于治疗痤疮时药物的浓度较普通软膏要高。不能将炎症性痤疮简单的认为是一种感染。 目前常用的外用药物过氧化苯甲酰红霉素维甲酸磷酸氯洁霉素壬二酸AHA醋酸锌丹参酮烟酰胺安替舒通性激素皮质激素四环素灭滴灵氯霉素硫制剂水杨酸 局部治疗在痤疮中的意义治疗轻度痤疮的首选方案中度痤疮的基础治疗复发时的首选治疗方案在维持治疗和预防复发中具有重要作用 理想的痤疮外用治疗药物高效能透入毛囊皮脂腺内局部不被代谢最少进入真皮被机体吸收高效能地作用痤疮发病的四个因素最少的局部副作用最好的病人依从性 如何选择外用药根据痤疮发病的四大环节痤疮的类型：炎症型、非炎症型或混合型痤疮的病情：泛发或局限、炎症程度患者皮肤的耐受能力病情长短、是否有过治疗史、治疗反应如何迄今没有一种外用药物显示有抑制皮脂分泌 外用药使用的一般原则并非仅在患处使用，而是整个发病区并非短时间应用，而是长时间应用开始时多用，以后改为维持指导患者应用，避免局部刺激作用 外用药物常见的副作用红斑刺痛/灼热干燥/脱屑痤疮加重耐药光敏感刺激性皮炎 维甲酸外用70年代全反式维甲酸首先应用于临床、目前是痤疮局部治疗的热点能缓解毛囊漏斗部的角化过度是唯一能使角化正常化的外用制剂能消除微粉刺，在痤疮治疗的维持阶段具有重要作用 维甲酸外用时的副作用局部刺激（干燥、红斑、脱屑、刺痛等）光敏感（光稳定性是另一种概念）过敏反应剂型：乳状：.025%,.05%,.1%（刺激小些）胶状：025%,.01%液状：.05% 外用维甲酸可能的作用机制1987发现了维甲酸的特异性受体RARa-ß-r-皮肤中的受体表达主要是RAR-r，而且可能在痤疮中具有重要的意义选择性激活受体或许能减少外用时的刺激设计了许多新的维甲酸外用制剂 维甲酸受体亚型的亲和力RARa-ß-r-Tretinoin++++adapalene-++Tazarotene-++ 几种维甲酸外用的临床比较TretinoinAdapaleneTazarotene第一线治疗yesyesyes顽固病例治疗yes-yes严重痤疮yes-yes1型皮肤的耐受yesyesyes光稳定性-yesyes色素性疾病yes??光老化/皱纹yes？？ 如何使用维甲酸皮肤油腻，气侯偏湿时选用胶皮肤干燥，气侯干燥时选用霜很多人不能耐受凝胶制剂，但几乎所有的人都能较地接受霜制剂为减少刺激可从低浓度用起，但浓度与疗效存在正相关一般每天晚上用药 壬二酸使用浓度20%，霜能消除毛囊漏斗部角化抑制P.acne，而且不易产生耐药抗炎（减少多形核细胞活性氧基的产生）疗效与BPO相似 过氧化苯甲酰使用浓度:2.5-4-5-10%，胶、霜、洗剂抑制P.acne，作用较壬二酸强，而且不易产生耐药具有角质松解和剥脱作用具有抗炎作用（减少氧自由基的产生和抑制白细胞趋化）近30年的临床使用证实具有良好的疗效具有一定的局部刺激作用，但真正的接触过敏反应很少，低于1/500。 红霉素与氯洁霉素抑制P.acne，但容易引起耐药，氯洁霉素与红霉素有交叉耐药性，氯洁霉素与红霉素具有协同诱导耐药性口服红霉素，皮脂腺内难以达到耐药菌MIC，故口服治疗常无效，而氯洁霉素不能口服。外用高浓度的红霉素，皮脂腺内药物浓能达到和超过耐药菌MIC红霉素具有抗炎作用当红霉素与BPO或醋酸锌制成复方制剂时，药理和疗效发生巨大的变化 局部用药红霉素耐药与临床疗效的关系当在红霉素制剂中加入过氧化苯甲酰或醋酸锌时，其抗菌性能和临床疗效完全改变，使其成为较成功外用药物，不但疗效好，而且几乎不发生耐药，这是为什么？哪种成分其更主要的作用？其它药物合用情况也会如此乐观吗？无论是系统用药还是局部用药，即使是最成功的治疗，P.acne也不会被彻底消灭。 复方制剂1.2%醋酸锌&4%红霉素2%红霉素&0.05%Tretinoin3%红霉素&5%BPO必麦森（Benzamycine) 其它外用药物1-3%水杨酸酒精：收敛、角质溶解含硫制剂：很少应用（无效或微效）0.75%甲硝唑：无效或微效丹参酮：药物的颜色不受欢迎2%安替舒通：无效过氧化氢霜：有效 其它治疗皮质激素皮损内注射：抗炎冷冻：起动自身免疫反应粉刺排出瘢痕的治疗：胶元注射、自体脂肪移植、环钻、磨削、激光、化学剥脱中医中药：丹参酮、一清胶囊、枇杷清肺饮 AcneTherapyBenzoylPeroxide13-cisRAHormonalTherapyOralAntibioticsandTretinoinTopicalAntibiotics+TretinoinAstep-wiseapproachtoacnetherapyRef:Webster,MD,PhD:Acne.Dermatol1996,8:237-268 疗效差的原因诊断错误痤疮分级错误和不合适的治疗方案用药指导不够患者的心理问题依从性问题治疗的副作用P.acne耐药及药物的释放问题不恰当地使用Isotretinone局部处理不当毛囊中药物浓度SER（>2.5ug/cm2.min)G-细菌性毛囊炎、yeast问题、葡萄球菌问题等 如何提高疗效成功的治疗依赖于合理的用药和病人的信任综合治疗的重要性选择合适的剂型尊重病人的生活习惯了解病人所学到的知识给病人提问的机会和病人共同讨论化妆品问题提供病人家庭中的教育材料 老外治痤疮 激光、光和痤疮机制减少痤疮乳酸杆菌缩小皮脂腺体积并减少皮脂分泌量 针对痤疮乳酸杆菌最低所需能量：400～420nm许多激光均有效蓝光、强脉冲激光、mini强脉冲激光KTP激光（532）、脉冲染料激光（595），其他疗程需要一个月左右（8次）但痤疮杆菌再生迅速，痤疮清除一般效果难以持久（1月）Anyway，激光效果超过外用药－过氧化苯甲酰 针对皮脂腺的激光可以皮脂在痤疮发生中起主要作用激光可以缩小皮脂腺，减少皮脂生成：痤疮PDT1320nm1450nm1540nmRF α-酮戊酸（ALA）和红光HongcharuW,TaylorC,ChangY,et.al.22例受试者、前瞻性研究、躯干部痤疮外用ALA封包3小时后照射红光：宽频550～700nm、能量150焦治疗1次或4次检测皮脂分泌率、活检痤疮皮损减少持续10～20个月副作用：疼痛、结痂、红斑、色素沉着JInvestDermatol2000;115(2):183-192 值得庆幸的是，现在的光动力学方案的设计更为人性化，光源已改用为蓝光或其他光源，每次治疗45分钟，治疗后可以正常上班而不影响工作，下图为一患者接受了3次蓝光+Levulan（为α酮戊酸在美国的商品名）治疗的对比照片。 α-酮戊酸（ALA）+光：痤疮3次治疗：光敏化蓝光（BLU-U）和α-酮戊酸（Levulan为ALA在美国的商品名）治疗前治疗3次后 光动力疗法：ALA和PDL（脉冲染料激光）PhotoscourtesyofDr.MarkNestor治疗前治疗后3个月治疗后1年 红外激光：1320、1450、1540nm整体加热、皮脂腺破坏中通过对真皮中部、真皮深层的整体加热，皮脂腺因对热敏感而遭到破坏。 显微镜下上皮坏死碎片体内组织学：治疗16天后真皮内变性胶原对照区域Fraxel激光MansteinD,HerronGS,AndersonRR不是孔，而是光凝形成的柱状改变不同组织参与修复过程。未治疗区域内有大量表皮干细胞和短暂增殖细胞（TA）利用脉冲能量控制深度设置照射密度,控制治疗面积 1450nm二极管（舒纹激光smoothbeam）先导性研究(初步研究)：27位患者、背部痤疮治疗侧：激光和致冷剂喷雾冷却与单独致冷剂喷雾冷却相比较14～20J/cm2、onepass、4次17位患者,末次治疗后随访24周痤疮皮损减少98%16/17皮损完全消除RossEV,BlairMA,et.al.ASLMS2002 1450nm二极管（舒纹激光）随访时间皮损清除率在6个月的随访中，治疗皮损的疗效一直保持长期满意的状态。 FriedmanP等报道，能量11～14J/cm2、每4～6周1次，共3次皮损计数减少1次治疗后减少37%2次治疗后减少58%3次治疗后减少83%Lupton、Fitzpatrick和Uebelhoer、Baker报道面部痤疮症状均有显著改善FriedmanP,MingHJ,AsadiA,GoldbergL.DermatolSurg20041450nm二极管（舒纹激光） 激光、光和痤疮在临床实践中将其用于以下情况：外用和口服药物失败应用异维A酸（Accutane）之前或经异维A酸治疗失败同时有痤疮和痤疮瘢痕的患者应首选与药物联合治疗前景：家庭个人诊所 hQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3L9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3L9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8QeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w 肯定句变为否定句1.在be动词、助动词、情态动词之后加not.2.如果句中没有be动词、助动词、情态动词。在主语后加don’t、doesn’t、didn’t。（同时要把谓语动词变为原形)3.Some变为any Cindyhasasoccerball.JohnandIhavesomevolleyballs.Mybrotherhasaninterestingbook.Cindydoesn’thaveasoccerball.JohnandIdon’thaveanyvolleyballs.Mybrotherdoesn’thaveaninterestingbook. Iamlisteningtomusic.Mikegoestothemovies.Theyareinthezoo.Therearesomeflowersinmyroom.Shecanplaythepiano.Iamnotlisteningtomusic.Mikedoesn’tgotothemovies.Theyarenotinthezoo.Therearenotanyflowersinmyroom.Shecannotplaythepiano. Theylikepurple.SuHaiandSuYangliveinanewhouse.Shereadsabookeveryday.Theydon’tlikepurple.SuHaiandSuYangdon’tliveinanewhouse.Shedoesn’treadabookeveryday. '