最新第13章 药物制剂稳定性 PPT课件PPT课件.ppt 80页

'第13章药物制剂稳定性PPT课件 第一节药物制剂稳定性的因素及稳定化方法研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。产品因不稳定而变质，在经济上可造成巨大损失。抗生素、生化类、蛋白多肽类、维生素及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。 研究药物制剂稳定性的任务化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 lgkV型pH-速度图lgkS型pH-速度图根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，称pH-速度图。在此图上最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。 确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算：pHm=pKwlg一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度（恒温，例如60C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。 一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。如吗啡（醌与氢醌）在pH4以下较为稳定，在pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加。为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH。 pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响。pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 （二）广义酸碱催化的影响根据Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解称广义的酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。 （三）溶剂的影响非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响：lgk=lgk以lgk对1/作图可得一直线，如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则所得直线的斜率将是负的。此时在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。溶剂对稳定性的影响比较复杂，需深入研究。 （四）离子强度的影响在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响：lgk=lgko+1.02ZAZBlgk-lgk0①线：相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；③线：如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低；②线：如果药物是中性分子，因ZAZB=0，离子强度增加对分解速度没有影响。 （五）表面活性剂的影响一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层所谓“屏障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通过实验，正确选用表面活性剂。（六）处方中基质或赋形剂的影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。如聚氧乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期仅6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。维生素E片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。 一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下表。生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。润滑剂pH每小时产生的水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314 （一）温度的影响一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’tHoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加2-4倍（仅为粗略的估计）。Arrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。药物制剂在制备过程中，需要加热溶解、灭菌等操作，应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型，生产中采取特殊的工艺，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 （二）光线的影响有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。光敏感药物如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯啶等。药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物。一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。 （三）空气（氧）的影响大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的溶解度；另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧。除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如CO2或N2，置换其中的氧。添加抗氧剂(antioxidants)，可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类。有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液。使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。 （四）金属离子的影响制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%-0.05%。 （五）湿度和水分的影响空气中湿度与物料中水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，水解或氧化分解反应就在膜中进行。微量的水均能加速不稳定药物的分解。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。极易吸湿原料药物如氨苄青霉素的水分含量一般在1%左右，水分含量越高分解越快。研究水分对药物稳定性影响时，一般是将样品放在不同无机盐的饱和溶液的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的环境湿度，然后测定反映样品稳定性的各项指标，确定水分对样品稳定性的影响。 （六）包装材料的影响包装设计主要排除热、光、水汽及空气（氧）因素对储藏药物制剂的干扰，同时要考虑包装材料与药物制剂的相互作用；包装容器材料常使用玻璃、塑料、橡胶及一些金属。玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但玻璃释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。此外，棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，光敏感的药物可用棕色玻璃包装。 塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品，但塑料容器存在透气性、透湿性、吸着性问题。包装材料的选择十分重要,高密度聚乙烯,常用于一般片剂,胶囊剂的包装；但装液体制剂要慎重。橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药和抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽视。鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大。因此，在包装设计产品试制过程中，要进行“装样试验”，对各种不同的包装材料进行认真的选择。 材料平均密度水蒸气穿透性气体穿透性(O2)与产品潜在的反应性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（软的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龙）1.1高低高 聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低无钠钙玻璃2.48不不高硼硅酸盐玻璃2.23不不低丁基橡胶1.30低中等中等天然橡胶1.50中等中等高氯丁橡胶1.40中等中等高聚异戊二烯橡胶1.30中等中等中等硅酮橡胶1.40很高很高低 （一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。2.制成微囊或包合物如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。3.采用直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。三、药物制剂稳定化的其它方法 （二）制成难溶性盐一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。 第二节药物稳定性试验方法本方法是根据中国药典2005年版附录有关药物稳定性试验指导原则和有关文献制定的。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行； ②原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大实验产品的，如片剂（或胶囊剂）至少在10000片左右。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批量问题国际上要求中试产品即大生产的1/10至少也应达25000-50000片,有条件的研究单位也可考虑。③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解物质的检查。 一、影响因素试验影响因素试验（强化试验stresstesting）在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验。目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验。 （一）高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。 （二）高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度751%，15.5-60C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25C）。 （三）强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500500Lx的条件下放置10天（总照度量为120万Lx·h），于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药物主要的性质，进行必要的影响因素试验。 二、加速试验加速试验(Acceleratedtesting)是在超常的条件下进行。目的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302C，相对湿度605%的情况下（可用NaNO2饱和溶液，25-40C相对湿度64%-61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。 加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20-60C），箱内各部分温度应该均匀，若附加接点温度计与继电器装置，温度可控制1C，而且适合长期使用。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4-8C）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252C，相对湿度605%的条件下进行，时间为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302C、相对湿度605%的条件进行试验，其它要求与上述相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度202%的条件（可用CH3COOK.1.5H2O饱和溶液，25C，相对湿度22.5%）进行试验。光加速实验：目的是为药物制剂包装储存条件提供依据。 三、长期试验长期试验(Long-termtesting)是在接近药品的实际贮存条件25℃2℃下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度252C，相对湿度6010%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。长期试验选用25±2℃是根据国际气候带制订的 按照一定的统计分析方法，如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有效期，如果数据表明，测定结果变化很小，说明是很稳定的药品，不作统计分析。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在控制温度下保存，即15～30℃之间。有效期是药品在规定容器或包装中，并在标签指定的条件下贮存在一段时间内药品保持符合批准的质量标准，这段时间叫药品的有效期或贮存期。 原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。凡是使用说明书中明确该药品使用时需与其他药物配伍或稀释，均需进行配伍后的稳定性试验。四、稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目见下表： 剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。片剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。胶囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。栓剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。眼膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。 滴眼剂如为澄清液，应考察：性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳剂性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。 酊剂性状、含量、有关物质、含醇量。散剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计量吸气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。膜剂性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片性状、含量、有关物质、释放度。搽剂性状、含量、有关物质。 六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求①由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。②样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。③测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。④要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。⑤药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定。⑥实验温度不宜过高，以60C以下为宜。 还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。可用下述方法设计实验：药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5C、25C、50C、60C温度和4500LX光照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。在药厂生产中，也要按实际处方中的主药与赋形剂用量进行配合实验，或制成成品后再在热、光、湿汽等情况下进行加速实验。药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。 （二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用热分析法以差示热分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示扫描量热法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)为常用。国产CDR-1型和PCR-1型热分析仪，均可用于这方面的研究。差热分析是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术。 试样发生某些物理或化学变化时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，故在DTA曲线上产生放热峰或吸热峰，两组分混合后，其混合后的DTA曲线与单个组分的DTA曲线进行比较，就能判断是否有相互作用发生，如有相互作用，则混合物的DTA曲线与药物、赋形剂本身原来的DTA曲线不同，可能出现一个或几个吸热峰或放热峰或药物原来的峰形消失、改变、位移。通常放热峰说明发生了分解、离解、氧化等化学反应。熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变过程出现吸热峰。 头孢环己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉针剂，加入某些试剂使之成盐而增加其溶解度。该头孢菌素为有机羧酸，分别选用N-甲基葡胺(N)三羟甲基氨基甲烷(T)、磷酸钠(Na3PO412H2O)(P)、无水碳酸钠(S)等碱性物质。先将头孢环己烯胺及各种辅料分别进行DTA试验，得左图的DTA曲线。然后将头孢环己烯胺分别与上述碱性物质混合均匀，同样进行DTA试验，得右图。DTA还可用于测定药物热降解的动力学参数，如苯唑青霉素钠用此法测得活化能为249.5KJ/mol，并求出反应级数（一级）及频率因子（A=7.41025/S）。DTA法快速简便，在DTA图形模棱两可时，为了进一步确证，应用经典恒温加速实验进行核对。 温差温度/℃各物质DTA曲线各混合物DTA曲线A.(C+N);B.(C+T)D.(C+P);E.(C+S)温差 DSC与DTA的原理基本相似。DSC是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法。它比DTA反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。苯唑青霉素钠口服有效，可制成胶囊剂。用DSC研究了苯唑青霉素钠与一些常用赋形剂的配伍变化，实验表明本品不能与硬脂酸和硬脂酸镁配伍，玉米淀粉、滑石粉等可以与其配合使用。用热重分析法(Thermogravimetry,TG)、导数热重分析法(Derivativethermogravimetry,DTG)、DSC、DTA，还可求出固体药物的热降解动力学参数。此外还可用漫反射光谱法测定药物的颜色变化及药物与辅料的相互作用，可以参阅有关文献。 第七节新药开发过程中药物系统稳定性研究新药特别是一类新药的开发，稳定性研究是很重要的内容，开发一个新的药物与制剂，一般按以下步骤进行：①原料药的稳定性试验；②药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；③包装材料的稳定性与选择；④药物制剂的加速试验与长期试验；⑤药物制剂产品上市后的稳定性考察；⑥药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究。 第十二章药物制剂的稳定性一、填空1.药物制剂的基本要求为、、。2.药物制剂最常见的降解途径、。3.经典恒温法的理论依据是。 1.研究药物制剂稳定性的意义是什么？①稳定是病人用药安全、疗效可靠的基本保障。②保证药物制剂质量恒定。③保证包装后的药品在其有效期内稳定。 2.影响药物制剂降解的因素有哪些？一、处方因素：一）pH值的影响二）广义酸碱催化的影响三）溶剂的影响四）离子强度的影响五）表面活性剂的影响六）处方中基质或赋形剂的影响 二、外界因素一）温度：一般来说温度升高，反映速率加快。二）光线的影响：紫外线更易激发。三）空气（氧）的影响四）金属离子的影响：微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。五）湿度和水分的影响六）包装材料的影响 3.固体药物与固体剂型有哪些特点？1)       降解速度缓慢2)       系统不均匀性3)       复杂性4)       反应类型多样化 尿石症 目的和要求：（一）掌握泌尿系统结石的主要症状、诊断、治疗和预防。（二）熟悉泌尿系统结石形成的原理，病因及常见结石的成分。（三）了解尿石症引起的病理生理变化。（四）了解体外冲击波碎石（ESWL）的原理及适应症。 教学内容：（一）尿石症的病因、成分、性质、病理变化和预防。（二）肾、输尿管结石的临床表现诊断、鉴别诊断、治疗、手术适应症和手术方法。（三）膀胱结石的临床表现，诊断和手术方法。 第一节概述尿石症是最常见的泌尿外科疾病之一，形成机制未完全阐明，有多种学说，复发率高，对多数结石尚无十分理想的预防方法。本病有明显的地区性，我国长江以南的地区其发病率较高，石灰岩地区发病率也较高。 一、尿路结石的形成机制：尿路结石在肾和肾盂内形成，上尿路结石中以磷酸镁胺成分多见，可能与尿路上行感染，细菌的作用有关。 二、影响尿路结石形成的因素：1、 流行病学因素：年龄、职业、饮食结构、地区性等等，饮水习惯很重要。2、 尿液因素：（1）形成结石物质排出过多。（2）尿PH改变：尿酸结石在酸性尿中形成，磷酸镁胺结石在硷性尿中形成。（3）尿量减少。（4）尿中抑制晶体形成物质含量减少，如构缘酸、微量量元素等。(5)尿路感染时尿基质增加，使晶体黏附。3、 解剖结构异常：梗阻、狭窄等导致尿流不畅是重要因素。 三、尿结石成分及其性质：草酸钙：棕褐色，毛糙、质硬、x线显影。磷酸盐：灰、黄、白色，毛糙、质硬、易碎、x线显影，与感染和梗阻有关。尿酸盐：黄棕色，质硬、多发，x线：不显影，与尿酸代谢异常有关。胱氨酸结石：罕见，家族遗传疾病，平片不显影。 四、病理生理：结石梗阻感染 第二节：上尿路结石指肾、输尿管结石 一、 临床表现：疼痛血尿恶心呕吐膀胱刺激征并发症表现 二、诊断：1、 依据病史：肾绞痛与和有关，痛后血尿。2、 实验室检查：（1）尿常规：多为镜下血尿。（2）尿细菌培养。（3） 血钙、磷、尿酸测定，24小时尿钙、磷、尿酸测定。（4）肾功能测定。 3、 影像学检查：（1） KUB、腹部平片，95%的结石均可发现。正侧位。（2） IVP：排泄性尿路造影。（3） B超：CT等检查4、内窥镜检查：输尿管肾镜可直接观察到结石。 三、鉴别：应与下列疾病鉴别：胆囊炎、胆石病、急性阑尾炎、卵巢囊肿扭转等。 四、治疗：※（重点掌握内容）原则：根据结石大小，数目，位置，肾功能和全身情况，有无确定病因，有无代谢异常，有无梗阻及感染及程度以确定治疗方案。 结石直径小于0.6cm，光滑，无梗阻、感染，纯尿酸结石及胱氨酸结石，可先使用保守疗法。直径小于0.4cm,光滑的结石，90%能自行排出。（一）病因治疗：甲旁亢尿路梗阻（二）药物治疗：肾绞痛的对症治疗。中西医结合疗法：多饮水与总攻疗法。调节尿液PH尿酸结石：硷化尿液治疗胱氨酸结石的治疗：硷化尿液加溶石药。感染性结石的治疗：控制感染 （三）体外冲击波碎石（ESWL），（重点掌握内容）安全有效，可用x线，B超定位，将冲击波聚焦后作用于结石进行轰击。适应症：肾、输尿管上段结石，输尿管下段的成功率比输尿管镜取石低。禁忌症：1、 结石远端尿路梗阻。2、 妊娠、出血性疾病，严重心脏血管病。3、 心脏按有起搏器，血肌酐＞265umol/l。4、 急性尿路感染。5、 过度肥胖，肾位置过高、骨关节严重畸形、结石定位不清。6、 育龄妇女输尿管下段结石等。本治疗应选用低能量冲击波治疗，每次治疗后间隔时间应不短于7天。 （四）经皮肾镜取石或碎石术适用于大于2.5厘米的肾盂结石及肾下盏结石。（五）输尿管镜取石或碎石术适用于中下段输尿管结石，平片不显影的结石。（六）腹腔镜输尿管取石适用于输尿管结石大于2厘米，原来考虑开放手术；或经ESWL、输尿管镜手术治疗失败者。 1.肾盂切开取石术2.肾实质切开取石术3.肾部分切除术4.肾切除术5.输尿管切开取石术（七）开放手术治疗：根据情况选用，应用越来越少。 双侧上尿路结石手术治疗原则：1.双侧输尿管结石：先处理梗阻严重侧,条件允许,双侧取石.2.一侧输尿管结石，对侧肾结石，先处理输尿管结石。 双侧上尿路结石手术治疗原则：3.双肾结石：根据结石情况及肾功能决定，原则上尽量保留肾。一般先处理易于取出及安全侧。4.双侧上尿路结石或孤立肾上尿路结石引起梗阻无尿时，应及时治疗，若病情严重，不能耐受手术，可试行输尿管插管引流或经皮肾穿刺造瘘，待病情好转后再行手术取石治疗。 上尿路结石的预防：1、 一般性预防方法：多饮水、调节饮食。2、调节饮食。3、特殊性预防方法：（1）草酸加结石：口服vitB6，氧化镁，减少尿中草酸含量。（2）尿酸结石可口服别嘌呤醇和碳酸氢钠,抑制结石形成。（3）伴有甲旁亢应手术摘除腺瘤。(4)有尿路梗阻、尿路异物、尿路感染或长期卧床等，应及时治疗。 第三节：膀胱结石继发性多见1）临床表现：1、典型症状为排尿突然中断。2、排尿疼痛，放射至尿道远端。3、膀胱刺激症状。 诊断：1、病史2、x线，B超，膀胱镜。治疗：重点1、 经膀胱镜碎石，多种方法。2、 耻骨上膀胱切开取石。 第四节：尿道结石尿道结石大多数来自膀胱以上部位，半数要是尿道结石位于前尿道。临床表现：典型表现为急性尿潴留伴会阴部剧痛，也可表现为排尿困难、尿痛。诊断：前尿道结石可扪及，后尿道结石可通过B超及x线明确诊断。治疗：前尿道舟状窝结石可经尿道外口取出，后尿道结石可将其送入膀胱，按膀胱结石处理。 小节：1、学习了尿石症形成的原理，诱发因素，结石常见成分有草酸、磷酸、尿酸等三种。2、尿石症的病理变化为结石、梗阻、感染三者互相影响。1、学会了诊断上、下尿路结石的临床表现特点。2、重点学习了泌尿系结石的治疗有保守治疗，ESWL及腔内治疗和手术治疗。3、重点学习了泌尿系结石的具体预防方法。'