最新中南大学,流行病学,公共卫生与预防医学中南大学流行病学课件 第六章 临床疗效的研究与评价(研究生)课件PPT.ppt 65页

'中南大学,流行病学,公共卫生与预防医学中南大学流行病学课件第六章临床疗效的研究与评价(研究生) 第一节　临床疗效研究设计的方法与原则临床试验：药物；治疗方案一、立题1.基于在分子或细胞水平上对疾病发病机制的认识2.基于临床医师的认真观察，从临床现象中总结而来3.基于其他的实验研究，甚至是发生错误的结果4.来自对人群流行病学的观察和研究 二、选择研究对象1.入选标准和排除标准例：厄多司坦铺助治疗呼吸道感染的多中心随机双盲Ⅱ期临床试验（厄多司坦是一种新型的祛痰药物）病例选择1病种选择急性气管支气管炎，慢性支气管炎急性加重期，支气管扩张症肺脓肿肺炎。 三、确定样本量1、按专业要求估计病例数2、根据统计学要求估计病例数3、按照新药审批要求完成病例数第Ⅰ期临床试验受试人数不少于２０人，第Ⅱ期临床试验组与对照组病例数不少于１００对，第Ⅲ期临床试验试验组与对照组病例数不少于３００对，第Ⅳ期临床试验试验组病例数不少于２０００例。如果按统计学要求或专业要求估计出来的病例数未能满足审批要求，需增加病例数达到规定的标准。 四、对照组的设立（一）设立对照组的意义1、疾病的自行缓解2、霍桑效应（Hawthomeeffect）正向的心理作用3、安慰剂效应4、向均数回归一些具有极端的临床症状、体征或化验指标的病人，即使不进行治疗处理，在其后的连续测量中，这些指标也有向正常值（均数）趋近的倾向 （二）对照组的设立方式时间：同期、交叉、历史性质：安慰剂对照标准对照空白对照 1、安慰剂对照对照组给予安慰剂治疗。安慰剂对照适应于病情较轻，或研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化的疾病，或目前尚无有效药物或治疗手段的疾病。目的：克服研究者、受试者由于心理因素所行成的偏倚。缺点:伦理道德问题、延误病情。 厄多司坦铺助治疗呼吸道感染的多中心随机双盲Ⅱ期临床试验厄多司坦模拟胶囊（安徽邦宁制药有限公司提供讨U竣甲司坦模拟片（广州白云山制药总厂提供）在外形、气味、包装、标签和其他特征均分别与厄多司坦胶囊和竣甲司坦片一致。分早、中、晚3种药袋，外观一致。厄多司坦组早、晚药袋中各装有厄多司坦胶囊1粒、竣甲司坦模拟片2片冲午药袋内装有竣甲司坦模拟片2片；竣甲司坦组早、晚药袋内各装有厄多司坦模拟胶囊1粒、竣甲司坦片2片户午药袋内装有竣甲司坦片2片。所有病人早、中、晚餐后各服药一次。 2、标准对照给予临床上公认的、效果肯定的标准方法进行治疗，又称阳性对照。 氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的临床评价本文用国产氧氟沙星（奥复星）进行临床试验，治疗呼吸道、泌尿道、肠道等感染，并与头泡拉定及诺氟沙星作对照进行比较。试验组与对照组各101例。治疗方法呼吸道其它感染者用氧氟沙星一日二次，口服。对照组用头抱拉定，一日二次。疗程均为7～11天。肠道与泌尿系感染对照组选用诺氟沙星口服，一日二次。治疗组亦用氧氟沙星，剂量与用法同上。疗程均为5～14天。 思密达治疗小儿上消化道溃疡合并出血的临床疗效观察观察组服用思密达＋雷尼替丁；对照组单纯服用雷尼替丁； 插入式微波局部加温切除颅内脑膜瘤的疗效观察（l）微波加温切除肿瘤组（微波组）126例，其中男性84例，女性42例，年龄25－65岁，平均364岁。脑膜瘤部位：大脑凸面24例，矢状窦旁27例，蝶骨婿22例，大脑镰旁32例，中颅窝7凤嗅沟14例。例。(2)常规方法切除脑膜瘤227例为对照组，男性125例，女性102例，年龄25－65岁，平均386岁。脑膜瘤部位；大脑凸面73例，矢状窦旁36例，蝶骨峭29例，大脑镰旁43例，中颅窝20例，嗅沟26例。 ３、空白对照对照组不给任何处理。主要用于所考核的治疗措施非常特殊，如外科手术，或试验药物的不良反应非常明显，无法使病人处于盲态的治疗方法。 曲马多在分娩镇痛中的应用1993年8～10月，对我院产科分娩的60例产妇进行了随机临床分组对照研究，根据随机表进入实验（曲马多应用）组及对照（空白）组，两组各30例。实验组：宫口开大2～3cm时，臀大肌注射曲马多100mg。对照组：按上述同样条件进入研究，但按产科常规处理，不给予任何镇痛药物。 兰特隆注射剂治疗晚期乳腺癌临床研究本研究为非对照开放性临床试验，受试者为经病理确诊的患晚期乳腺癌绝经后妇女（不能手术或术后复自，有可测量或可评价病灶，观察部位未经过放射治疗庄要器官功能无严重损害厦治病例过去放化疗应停止至少一个月以上，病人体力状况＞70（Karnofsky评分）。治疗和疗效评价方法接受观察的病人每两周肌肉注射兰特隆250mg，最少注射4次才能评价疗效，观察时间最长不超过6个月。主要观察治疗后肿瘤大小变化烷全缓解和部分缓解为有效，同时观察治疗后病变稳定的情况。疗效和不良反应按WHO评价标淮评价。观察项目及方法治疗前后淮确记录观察部位肿瘤之大小，根据不同观察部位采用X线片，B超或CT等进行检查。疗前后检查血常规及肝肾功能。必要时作ECG及血液生化检查。详细观察和记录各种毒副作用，对严重不良反应及时作好有关检查及处理，并作记录。 五、随机分组均衡、可比1、简单随机化掷钱币法简单随机化分组结果编号123456789101112131415随机数932253643907106376358703047988序号155810734911613121214分组结果CABBBAABCBCAACC五、随机分组均衡、可比1、简单随机化简单随机化分组结果编号123456789101112131415随机数932253643907106376358703047988序号155810734911613121214分组结果CABBBAABCBCAACC 2、分层随机化根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，把研究对象分成若干个亚层，然后在各层内进行随机化分组。目的是使影响疗效的其它因素在试验组与对照组中分布均匀，使两组具有可比性。常见的用于分层的因素有病理类型、疾病的严重程度、病程、病人的性别、年龄及辅助治疗方案等。 六、盲法的应用1、单盲只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是试验组还是对照组。2、双盲研究对象和临床医师都不了解分组情况，而是由第三者(研究组其他人员)来安排和控制全部试验。其优点是可以避免病人和医师的主观因素所带来的偏倚。3、三盲不但病人和临床医师不了解分组情况，而且负责资料分析的研究人员也不了解分组情况，从而避免了来自病人、负责疗效观察的医师和负责资料分析的研究人员主观因素的影响。 第二节　疗效评价的指标一、疗效指标的选择1、尽量选择能量化的客观指标例：氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的临床评价细菌学评价：消除：治疗结束时，原致病菌消失；未消：治疗结束时，仍有致病菌生长；替换：治疗结束时或治疗后2天内，培养出新的致病菌。观察指际：血常规（Hb，WBC＋DC，BPC）及肝肾功能；细菌学检查：治疗前、治疗中、治疗结束时进行，致病菌分离后作药敏试验，包括纸片法与最低抑菌浓度（MICmg／L）测定。 赖诺普利治疗原发性高血压的临床疗效观察依据卫生部的“药物临床研究指导原则”规定：显效：舒张压下降到>＝1.33KPa并降至正常或下降2.66kPa以上。有效：舒张压下降虽未达1．33kPa，但降至正常或下降1.33～2.53kPa。如为收缩期性高血压，收缩压下降>4.0kPa（亦为有效。无效：未达以上两项标准。 曲马多在分娩镇痛中的应用观察指标（主观指标）对产时疼痛的缓解程度，定为满意、有效、无效三级。由于临床评价疼痛受许多困素影响，很难明确规定，因此采用产妇、医生、护士三者各自评定，如三方面均认为满意或有效，则定为对疼痛有缓解作用。如产妇自觉疼痛明显减轻，医护入员观察产妇待产时安静、宫缩时无明显疼涌及不耐受表现，则为满意。如产妇自觉疼痛有所减轻，医护人员观察产妇较用药前安静、轻微呻吟，则为有效。如产妇自觉疼痛无任何减轻，医护人员观察产妇哭闹不安，在用药前后无改变，则为无效。 选择灵敏度高的指标选择特异性高的指标经济可行观察时间适当：远期效应 二、显著性检验（一）优效性假设检验确定实验组的疗效是否比对照组好，或者当采用标准对照，研究者想了解试验药物疗效是否优于对照药物，这时两组疗效差异的显著性检验需用优效性检验（传统的假设检验）。Ｈ０：μT＝μS，即实验组与对照组疗效相同。Ｈ１：μT≠μS，即实验组与对照组疗效不同。 （二）非劣效性假设检验考察新的治疗方法的疗效是否不比“标准”治疗方法差，以便确定是否能用新的治疗方法替代传统的治疗方法，则两组的疗效比较要用非劣效性假设检验（non-inferioritytest）H0：μT-μS≤-δ，即试验组疗效不如标准对照组。H1：μT-μS＞-δ，即试验组的疗效不比标准对照组差δ：非劣效性界值；允许的疗效差值 (三)等效性假设检验试验的目的是考察新的治疗方法的疗效是否与“标准”治疗方法相等，则两组疗效的比较要用等效性假设检验（equivalencetest）。Ｈ０：∣μT-μS∣≥δＨ１：∣μT-μS∣＜δ这可以用两个传统的单侧检验来代替：Ｈ0(1):μT-μS≥δＨ1(1)：μT-μS＜δＨ0(2):μT-μS≤-δＨ1(2)：μT-μS＞－δ 三、疗效评价（一）疗效评价指标治愈率、缓解率、病死率、生存率血压、血脂下降等检查结果 例：氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的临床评价．疗效判断：痊愈：症状、体征、实验室及病原菌检查均恢复正常；显效：病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常；进步：用药后病情有所好转；无效：用药死小时以后病情无明显进步或有所加重。痊愈与显效合计为有效。 1.相对危险降低(relativeriskreduction,RRR)　采取治疗措施后减少的不利事件(如并发症、病死率等)发生率占对照组不利事件发生率的百分比相对危险降低率(RRR)=(P-A)/P×100%式中P：对照组的事件发生率；A：试验组的事件发生率。 2.绝对危险度降低(absoluteriskreduction,ARR)　对照组与试验组不利临床事件发生率的差值。此值越大，临床疗效越好。ARR=P-A 3.需要治疗人数(numberneededtotreat,NNT)　绝对危险度降低率的倒数。它的实际意义是：用某种治疗措施治疗某病，需要治疗多少病人才能防止1次不利结局的出现。NNT=1/ARRNNT能充分显示不同防治措施的效果大小及显然不同的临床意义，NNT是一个易于理解、便于比较的很好的疗效判断指标。NNT数量越小，试验措施的实际意义越大。 （二）不依从资料的处理和分析方法分组结果实际情况依从情况①A治疗未完成A治疗或改为B治疗不依从②A治疗完成A治疗依从③B治疗完成B治疗依从④B治疗未完成B治疗或改为A治疗不依从 1.打算治疗分析(intention-totreatanalysis)　比较①+②与③+④。这种分析方法不考虑患者在临床试验过程中治疗内容的改变，所有的结果事件都归因于原先规定的治疗方案。这种分析方法所回答的问题是，开始这样一种治疗方案有多大的相对效益(effectiveness) 2.效力分析(efficacy　analysis)　比较②与③，不考虑①和④。这种分析方法在比较各组的疗效时已经去除那些实际上已经改变了原先经随机化分组指定的治疗内容的患者，只在各组完成了指定治疗的患者中进行比较，确定治疗的效果。 3.实际治疗分析比较②+④中改为A治疗者与③+①中改为B治疗者的结果。这种比较方法改变了研究开始时随机化分组所提供的两组可比性。 第三节　新药的临床试验一、分期第Ⅰ期临床试验：是在人体进行新药试验的起始期，其主要目的是观察人对新药的耐受性、安全性，并了解药物在人体的药物代谢动力学。具体研究内容包括：了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，初步了解药物对人体的副作用，观察人体对新药的耐受程度，确定可用于临床的安全有效剂量范围及合理给药方案。第Ⅰ期临床试验的受试者一般是正常人，有时也可以是病人，受试人数不少于２０例。 第Ⅱ期临床试验：目的是初步评价药物的有效性、适用症，并进一步观察药物的不良反应，评价其安全性，推荐临床用药剂量。第Ⅱ期临床试验的受试对象是病人，试验组与对照组的病人数不少于１００对。 第Ⅲ期临床试验：扩大的多中心随机对照临床试验，目的是在一个较大的范围内对新药的疗效、适应症、不良反应及药物的相互作用进行进一步的评价。第Ⅲ期临床试验的受试对象为病人，试验组病人数不少于300对，要求多个单位共同参与，各参与单位要有统一的病例的诊断标准、研究对象的入选标准和排除标准，疗效观察指标和实验室检查方法也应一致。 第Ⅳ期临床试验：又称上市后临床试验。在新药上市后，临床广泛使用的最初一段时间内，对新药的药效、适应症、不良反应、合理治疗方案等作进一步扩大的临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，据此指导临床合理用药。新药上市后临床试验的内容包括扩大临床试验、特殊对象的临床试验和补充临床试验 我国新药的临床试验分三期，即国际分期中的第Ⅱ期与第Ⅲ期合并为第二期临床试验，上市后的临床试验为第三期临床试验。 二、多中心临床试验（multicentreclinicaltrails)由一个或几个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。优点：收集病例快，病例多，试验规模大，完成临床试验时间短；适用面广，可信度大；集思广益。 第四节疗效研究时要注意的伦理道德问题一、自愿参加原则二、对参加者无害的原则 第五节治疗性研究评价的标准一、是否是真正的随机对照试验①是否采用了真实的随机法②是否有采用了盲法③是否注意了辅助治疗的影响④是否交待了两组患者的一般特征，如两组患者一般特征不同，则要注意是否作了分层比较与校正。 二、是否报告了全部临床有关的结果治疗性研究是否报告了治疗措施正、反两方面的作用，即疗效和不良反应；是否同时报告了治疗措施近期和远期的作用。 三、报告的结果是否包括了全部纳入的病例中途退出及失访病例不能超过总观察数的10%；如超过20%，则最终结果可能完全失去真实性。如失访病例在10%～20%，可将试验组丢失的病例数计为无效，而将对照组丢失的病例数全部认为有效，重新作统计处理并计算其差异，如仍有统计学意义和临床意义，则说明试验措施有效，具有临床应用价值。 四、是否考虑了临床意义和统计学意义五、研究对象是否有明确限定六、防治措施的具体内容是否切实可行疗效研究应详细叙述治疗措施的内容和方法，如有关药物治疗的剂量、剂型、给药途经、疗程、相关的配套治疗、可能出现的药物不良反应及其对策、中止试验的标准等均应详细叙述，以有利于他人具体借鉴。 治疗性研究评价的实例实例1呋喃唑酮治疗消化性溃疡的双盲对照试验治疗消化性溃疡的药物甚多，传统的抗酸剂与抗胆碱能药物的疗效不够满意，新一代H2受体拮抗剂——西咪替丁近期疗效虽较好，但复发率高。因此亟需寻求一种疗效好、副作用少的药物以满足临床需要。我院自1978年用呋喃唑酮治疗消化性溃疡以来，观察近期及远期疗效均较满意，但当时未设双盲对照组。为了进一步证实其疗效，自1982年11月一1983年5月，我室用呋喃唑酮与安慰剂为双盲对照法治疗各型溃疡70例，现总结于下。 病例选择因上腹痛或上消化道出血就诊的消化性溃疡病人70例，其中住院54例，门诊16例，均经胃镜证实为活动性溃疡，根据就诊次序随机分为呋喃唑组及安慰剂组（下称治疗组与对照组）。凡有下列情况者均未列人：胃手术后吻合口溃疡；伴有严重肝病；伴有胃癌；对呋喃唑酮过敏。全部病例在治疗结束后启封药物编号封袋进行统计分析。治疗组37例，男30例、女7例。对照组33例，男26例、女7例。治疗组和对照组的平均年龄各为39岁和41岁，平均病程各为7年和8年，平均溃疡面积各为0．66cmx0．5cm和0．63cmx0.5cm。治疗组中胃溃疡、十二指肠球部溃疡及复合溃疡分别为6例、30例、1例。对照组分别为4例、27例、2例。 治疗和观察方法治疗方法：54例住院治疗，有出血者出血停止后即开始治疗，16例门诊病人在治疗期间皆给予休息。两组均采用片剂装人相同的胶囊内，呋喃唑酮剂量与第1次报道相同，2周为1疗程。安慰剂的用法与治疗组相同。治疗期间两组均用维生素B10.01克及维生素B60.01g，每日3次，此外未用其它药物。疗程结束后再行胃镜复查，治疗组33例于停药l－3天内复查，2例第4天复查，2例第5、6天复查，后2例皆为好转。对照组于停药后l－3天内复查者27例，第4大复查者2例皆已愈合；第5天复查者3例，其中1例愈合，2例好转；第6天复查者1例为好转。住院病人在治疗前后作胃液分析。胃液中混有胆汁及血液者，未作分析。疗效判断标准：均以胃镜检查结果作为疗效判断依据。凡溃疡消失或仅遗留瘢痕者为愈合；溃疡面积缩小超过50％者为好转；溃疡大小无明显变化，或增大增多者为无效。 结果1．溃疡愈合情况用药2周后治疗组愈合率为72.97％，好转24．33％，无效2．7％。对照组分别为24．24％、51.52％、24．24％。两组治愈率有显著差异（P＜0001）。2．腹痛缓解情况疗程开始时有上腹痛者，治疗组17例，对照组18例；在2周内疼痛消失者，治疗组15例（88．23％），对照组10例（55．56％）。两组有显著差异（P＜0．05）。3．胃液分析治疗前后均作胃液分析者治疗组14例。对照组10例（胃液混有胆汁或血液者未列人）。治疗组2周后平均空腹胃液量为63.71±25.56ml／hr，虽较治疗前的73.14±27．68ml有所减少，但统计学无显著差异（P＞0．05）。注射五肽胃泌素前后的平均胃液量，治疗前为214．36±79.04ml／hr，治疗后为174.21±88.48／hr，两者统计学无显著性差异。治疗前后的BAO、MAO及PAO的平均值亦无明显差异。4.治疗2周溃疡愈合者27人，未愈合者10人，在年龄、性别、病程。溃疡部位、大小、数目及胃酸高低等方面，两组无明显差别。 评论1．本文采用了RCT，论证强度较高。（1）采用了随机分组，但未说明随机分组的具体方法（2）使用了安慰剂对照；（3）治疗和疗效判断采用了双盲法。2．详细介绍了两组病人的全部临床情况和治疗效果，报告了治疗前后两组溃疡情况，病程、上腹部疼痛者的疼痛缓解情况，以及进行胃液分析者的结果和药物副作用，并详细介绍了诊断标准（自订）、纳人标准和排除标准、疗效判断标准. 3．入组和分析的病例数均为70人，无中途退出者。缺点：胃液分析者治疗组14人，对照组1O人，未说明未做70例胃液分析的原因。4．溃疡愈合情况、腹痛缓解情况、胃液分析等均进行了显著性检验，前二项差异有显著性，后一项差异无显著性，但未说明具体检验方法。5．报告了两组溃疡情况，病程、上腹部疼痛者的疼痛缓解情况，以及治疗前后进行胃液分析者的结果和药物副作用，同时介绍了研究对象的性别、年龄。如：性别、年龄、平均病程、平均溃疡面积、溃疡的类别。6．详细介绍了治疗方法，包括具体剂量、疗程、指征、毒副作用等。说明了该治疗方法疗程两周，口服给药，方便易行，临床应用依从性较好（但门诊和住院病人依从性不同），且治疗成本较低，具有临床实用性. 实例2氰化氨银溶液治疗牙齿敏感症的临床观察牙齿敏感症也称牙本质过敏，是临床的常见病和多发病。据有关统计其发病率约为20％左右。长期以来，对该病曾使用过多种药物疗法，如镀银法、涂氟法、碘酚或甘油透热法、多聚甲醛绷带法、药物离子导人法等，均有一定缺点。为了选择较理想的药物，我院配制了38％氟化氨银溶液，进行了实验室观察后应用于临床，现报道于下。 材料和方法1．将临床诊断为牙齿敏感症的患者分为二组。实验组89人，159个患牙；对照组30人，46个患牙。年龄为27－72岁。其中40－60岁占80％。实验组使用我院自制的38％氟化氨银溶液涂擦患牙；对照组使用氨硝酸银溶液涂擦患牙后以丁香油还原。氟化氨银主要成分：氧化银、氟化铰和氨水。氨硝酸银主要成分：硝酸银、氨水。2．牙齿敏感症的分度及治疗情况：I度：对冷热、甜酸刺激有轻微一过性疼痛，探针刺激时轻度敏感；治疗牙数：实验29个牙，对照组18个牙。Ⅱ度：对冷热、甜酸刺激有明显的一过性疼痛，探针刺激疼痛，但尚可耐受；治疗牙数：实验组98个牙，对照组26个牙。Ill度：对冷热。甜酸刺激有尖锐的疼痛，探针刺激时有电击样痛感；治疗牙数：实验组32个牙，对照组2个牙。 3．适应证①咬合面磨损的敏感症Z②颈部楔状缺损的敏感症；③外伤所致釉质及牙本质暴露的敏感症；④牙周病或其它因素所致牙龈萎缩、牙根外露的敏感症；⑤支托窝预备所致的敏感症。患牙患病部位见附表。4．治疗方法①牙面清洁：清除软垢及菌斑，以3％双氧水小棉球擦洗患处后漱口。②防湿干燥：用棉卷隔离唾液，尽量应用吸唾器，必要时用橡皮障。气冲吹干。③涂药；实验组用38％氟化氨银饱和小棉球涂擦患处2分钟，同法反复一次，共4分钟，擦去药液后漱口。对照组用氨硝酸银饱和小棉球涂擦患处后，以丁香油还原，共4分钟。每隔3－5日涂药一次，三次为一疗程。5．疗效标准治愈：涂药l－3次症状消失；好转：涂药l－3次症状明显减轻；无效：涂药3次后症状未消失。 结果1实验组治疗159个牙，第一次涂药：治愈41个、好转52个、无效66个，有效率58、49％；将一次涂药好转与无效例行第二次涂药：治愈57个、好转32个、无效29个，两次有效率为81.76％（第一次治愈例与第二次有效例的总和）；再将两次涂药好转与无效例行第三次涂药：治愈34个、好转19个、无效8个，三次总有效率为94．97％，无效5．03％。对照组治疗46个牙，涂药方法与实验组相同，结果第一次涂药有效率10．87％，二次有效率23.91％，三次总有效率为23.91％，无效为76．09％。两组的治愈率和有效率比较，经统计学处理，有非常显著性差别（P＜0刀01），实验组明显优于对照组。涂药后3－6个月复查时，实验组有效的151个牙中有15个牙出现工度敏感症，复发率为9．9％；对照组有效的n个牙中有3个牙出现l度敏感症，复发率27．2％。结果表明，氟化氨银的持久性优于氨硝酸银。 评论1．本文未采用RCT，论证强度较差。①未采用随机分组的方法将研究对象分为氟化氨银溶液和氨硝酸银溶液两组，观察临床应用的治疗牙齿敏感的效果；②采用两种溶液对照，无安慰剂组和空白对照；③疗效判断未说明是否采用了盲法，而牙齿敏感症的评价有主观因素影响，因此应该采取盲法进行疗效评价。2．报告了全部临床结果，但未报告药物副作用；事实上氟化氨银溶液的副作用是使牙齿变黑，对软组织有损伤。3．人组和分析的病例数基本一致，但3－6月后复查的对照组未统计。4，进行了两组有效率的显著性检验，但未说明具体方法讨论临床意义只能说明氟化氨银溶液比氨硝酸银溶液有效，但不能说明氟化氨银溶液对牙齿敏感症疗效的全部临床意义，因为无安慰剂和空白对照组。. 5．详细介绍了诊断标准。疗效判断标准；但未详细介绍了两组病人的临床情况，如性别、年龄、病史等。6．详细介绍了氟化氨银溶液和氨硝酸银溶液的主要成分、治疗方法、疗程等，在临床中容易操作，具有实用性。但未分析影响疗效的干扰因素。 求函数解析式（一）代入法（二）待定系数法（三）换元法 （三）换元法 '