最新药物及其制剂粒度测定法课件PPT.ppt 72页

'药物及其制剂粒度测定法 报告内容前言1常用粒度测定方法2粒度研究的注意事项3粒度标准物质4前言1常用粒度测定方法2前言1粒度研究的注意事项3常用粒度测定方法2前言14粒度研究的注意事项3常用粒度测定方法2前言14粒度研究的注意事项3常用粒度测定方法2前言12前言1常用粒度测定方法2前言13常用粒度测定方法23常用粒度测定方法 前言中国药典2010年版二部附录制剂通则十几种常用制剂需控制粒度和粒度分布 1.1概述1.2仪器设备光学显微镜透射电子显微镜扫描电子显微镜颗粒图像处理仪1.显微镜法 1.3样品测试合适的样片介质试样具有代表性1.显微镜法 1.4注意事项①物镜、目镜的正确选择；②所用器具应清洁；③盖盖玻片时，防止气泡混入，轻压使颗粒分布均匀；④盖玻片、载玻片应平整，光洁、无痕、透明度良好，以免引起散射等现象；⑤直接取样时，取样量应适量，若量过多时，粒子重叠不易观察、判断，若过少代表性差；⑥如为混悬液，振摇时要有一定力度，振摇后应快速取样；⑦如为混悬型软膏剂、混悬型眼用半固体制剂或混悬凝胶剂，在取样混匀过程中应缓慢混匀，以免产生气泡。1.显微镜法 1.5适用范围可用于测定原料药、混悬剂、乳剂、混悬型乳膏剂、散剂和其他粉粒的粒子大小或限度。1.显微镜法 1.6书写格式灰黄霉素（中国药典2010年版二部）粒度精密称取本品10mg，加水2～4滴，使均匀湿润，加玻璃珠20粒，振摇3～5分钟后，加5％阿拉伯胶溶液10ml，充分振摇10分钟，立即用滴管自底部吸取供试液，迅速用滤纸拭净滴管外部，垂直滴1滴于血球计数板上，盖上盖玻片，置显微镜下检视，计数，含5μm以下的颗粒应不少于85％，仅允偶见50μm的颗粒。含50μm以上的颗粒数，全视野检视，不得超过5颗。1.显微镜法 2.筛分法2.1概述2.2仪器设备 2.筛分法2.3样品测试2.4适用范围通常适用于至少80％的粒子大于75μm的样品需要一定量的样品（通常至少25克，依据粉末或颗粒的密度和试验筛的直径而定）油性和其他粘性粉末或颗粒由于存在堵塞筛孔的倾向，用筛分法测定存在困难 2.5注意事项控制环境相对湿度在45%左右为佳定时校准筛孔大小样品的取样量易产生静电的样品终点判断2.筛分法 2.6书写格式(1)微晶纤维素（中国药典2010年版二部）细度取本品20.0g，置药筛内，不能通过七号筛的粉末不得过5.0%，能通过九号筛的粉末不得少于50.0%。(2）微晶纤维素（2％微粉硅胶）粒度取本品25g，置空气喷射筛上，设定计时器为3分钟（250μm筛网）或6分钟（75μm筛网），设定压力3.0KPa，开始筛动，期间用塑料锤轻叩筛顶部和边，避免物料淤积在筛上，筛毕，称量残留在筛上的供试品重量，计算残留物的百分率。不同规格供试品的规定如下：样品规格粒度百分率（%）大于250μm不得过8.0，大于75μm45.0～80.0（ProsolvSMCC90）；大于250μm不得过1.0，大于75μm10.0～30.0（ProsolvSMCC50）2.筛分法 3.1概述3.2仪器设备3.光散射法激光束激光富利艾镜样品池探测器样品颗粒颗粒的光散射散射光的强度分布 3.3样品测试湿法测定干法测定3.光散射法a)分散介质的选择;b)分散剂及其浓度的选择;c)外加机械力及其强度的选择;d)稳定体系的保持。①液体与颗粒无反应；②颗粒在液体中无溶解，也不会使颗粒膨胀；③液体在激光波长下应是可透过(不吸收)的；④液体与颗粒的折射率不同。常用的分散介质有水、丙三醇水溶液、乙醇、乙醇和丙三醇混合液等。⑤很多样品还需要加入分散剂。常用的分散剂有六偏磷酸钠、焦磷酸钠、氨水、水玻璃、氯化钠等。不同粒径的样品对浓度要求稍有区别，较小粒径的样品颗粒因有较强的光散射性，浓度可略低于大颗粒。激光功率较强的仪器（通常为5mW），因有较强的散射光信号，要求样品颗粒浓度更低。制备的样品分散体系的浓度既要满足仪器检测灵敏度的要求，又要保证粒子以单个原始态存在，未发生团聚。可采取的帮助分散的外力有：(a)使用机械方法处理，如超声处理、机械搅拌等；(b)使用表面活性剂，降低固/液间的表面张力；(c)添加离子化合物，在颗粒表面形成双电子层；(d)改变分散体系的pH值，使颗粒表面带有适量电荷，当排斥力大于吸引力(范德华引力)时，颗粒会互相排斥而形成稳定的分散体系。干法测定需在一定的加料速度下选择适宜的空气分散压力，保证样品颗粒被完全分散但未被粉碎。通常的验证方法为与湿法的测量结果相比。在理想的情况下,二者结果应该是一样的，检查分散或粉碎的程度也可在改变分散能量如空气压力的同时观察粒度分布的变化。 3.4适用范围湿法测定适用于水中不溶或难溶的原料药物以及混悬剂等；干法可颗粒必须能被气流所悬浮材料不粘或潮颗粒不会被气流或碰撞所粉碎不可颗粒太重而不用下落样品池易碎,特别是有机颗粒样品太少与贵重材料不安全(有毒或爆炸性)3.光散射法 3.5注意事项超声波能量应高于完全打开团块的能量级别而低于破坏原始颗粒的能量级别。超声波设备产生的热量对测量的影响温度的升高可能会引起或加速颗粒的溶解，而改变颗粒的原始粒径。样品的粒度分布结果与光学参数的设置有关，颗粒折光率和吸光度的改变对小粒子影响较大，对大粒子影响较小。3.光散射法0secSonication250secSonicationStableRegion 3.6书写格式（1）曲安奈德注射液（进口药品注册标准）粒度分布取本品适量，采用粒度分析仪依法测定（中国药典2010年版二部附录ⅨE第三法），小于100μm的颗粒不得少于99%，大于150μm的颗粒不得过0.25%。（2）注射用纳曲酮微球(注册标准)粒径及其分布采用激光衍射法测定粒径及其分布。取本品，用注射器吸取水3ml注入瓶中，静置2分钟，使完全润湿后旋涡振荡1分钟，应形成均匀的混悬液；取悬浮液适量，加到粒度测定仪中进行测定，计算平均粒径及分布。本品的粒径分布限度为：按数量统计，95%的粒径不大于250μm，90%的粒径不大于200μm，90%的粒径不小于10μm。3.光散射法 3.光散射法3.7动态光散射（DLS）光子相关光谱（PCS）或准弹性光散射（QELS）原理用途仪器设备微粒或分子进行布朗运动，运动的距离和速度与颗粒大小有关。如果用激光照射微粒或分子，散射光强度的波动率取决于微粒的粒径。对于散射光强度波动的分析将得到会布朗运动的速度，然后利用Stokes-Einstein方程得到粒径。主要用来测量纳米材料的粒度分布，也用于微米级粒度的测定。 4.1概述4.2仪器设备4.电阻法 4.3样品测试4.4适用范围被测物必须导电，否则必须引入电解质溶液。干燥粉末必须悬浮在介质中，因此不能直接测量。测定范围一般在0.4μm～1200μm。常用于测定乳剂及各种混悬型制剂的颗粒分布测定。特别适合测量均匀性好、粒度分布比较窄的样品4.电阻法 4.5注意事项对于粒度分布较为广泛的药物，测定较麻烦，必须更换小孔管，并且有堵塞小孔管的危险。多孔颗粒会给出显著误差，因为测量的不是颗粒的外围大小。密实的材料或大材料难以强行通过小孔，因为颗粒在这个之前已沉降了4.电阻法 4.电阻法6.书写格式硫酸特布他林微粉(进口药品注册标准)颗粒细度取本品0.1g，置锥形瓶中，加经孔径为0.2μm的滤膜滤过的丙酮100ml，超声处理10分钟，取1滴该混悬液置含有空白溶液（取硫氰酸铵100g，溶于无水甲醇1000ml，边搅拌边加入硫酸特布他林微粉使之成饱和溶液，继续搅拌上述饱和溶液24小时，用0.2μm的滤膜滤过）的烧杯中，采用CoulterCounter测定，微粒的平均直径应不大于4μm，不大于7μm的微粒数应不少于85%（m/m）。 报告内容前言1常用粒度测定方法2粒度研究的注意事项3粒度标准物质4 取样代表性所测样品的粒度分布仅当样品是产品的真实代表并且已被完全的分散在介质中才是有意义与有效的绝大部分的测量错误不是来之于仪器误差,而是来自于非代表性的取样与不完全的样品分散仪器误差1分散误差10取样误差100 取样代表性非均匀液体样品的取样用类似混匀器,磁搅拌子,试管振动器等转动装置或用手动混匀及用吸管混匀流动干粉干粉应尽可能在流动状况下取样干粉应采用多次取少量样品而不是一次取很多样品 取样代表性静止干粉:混合均匀静止的非流动性干粉不会据颗粒大小分离,但可能不均匀,所以在取样前需经混合搅拌.在干粉堆表面用取样勺取样通常可得到较好的代表性.静止的流动性干粉会据颗粒大小分离:小颗粒会渗透到中心;大颗粒会留在表面.甚至当大颗粒比小颗粒有更大的比重时这种现象也会发生. 旋转试样缩分器 斜道缩分平桌取样 取样勺取样堆积四分法 粒度研究注意事项取样代表性样品的制备多种测定方式的联合应用 汇报内容前言1常用粒度测定方法2粒度研究的注意事项3粒度标准物质4 粒度标准物质由于粒度表征的复杂性，无论粒度测量遵循何种原理，所有粒度测量手段无一例外地需要使用粒度标准物质进行校正或验证。校准外部内部 粒度标准物质国家标准物质微米级——聚苯乙烯乳胶球系列亚微米/纳米级——聚苯乙烯乳胶球、二氧化硅微球 粒度标准物质国际标准物质美国国家标准技术研究院（NationalInstituteforStandardsandTechnology-NIST）欧共体共同标准局（CommunityBureauofReference-BCR）日本粉体加工工业和工程协会（AssociationofPowderProcessIndustryandEngineeringJapan-APPIE）化学试剂公司或材料公司，如DukeScientificCorporation,BangsLaboratoriesinc.,Microspheres-NanospheresCo.,PolysciencesInc.,ReadeAdvancedMaterials(US),Fluka等 结语不同的粒度测定方法测定原理不同，适用范围不同，结果也不同，实际应用时应根据样品的特性和样品中粒子大小及其分布情况选则合适的测定方法。仪器的校准不容忽视 ThankYou! 捌　脏腑别通之应用 个人自1972年根据《内经》，将「脏腑别通」法则用于针灸(以前未见人使用)，并于1975年刊载于拙著《针灸经纬》，转眼间已三十余年。在这段期间，个人以此法运用于针灸及方药治病甚多，极有疗效，用于针灸更为突出。 脏腑别通又称脏腑通治，首见于明李延《医学入门》，引自《脏腑穿凿论》。清．唐宗海之《医学精义》则有较详细的解说，大要是「心与胆通，心病怔忡，宜温胆为主，胆病战栗颠狂，宜补心为主；肝与大肠通，肝病宜疏通大肠，大肠病宜平肝经为主；脾与小肠通，脾病宜泄小肠火，小肠病宜润脾为主；肺与膀胱通，肺病宜清利膀胱水，膀胱病宜清肺气为主；肾与三焦通，肾病宜调和三焦，三焦病宜补肾为主。」。纪说通治，当然有其相通之路径，唐宗海之《医学精义》中虽有解说，但似仍气化为主，且李唐二人并未探讨及涉及其源流，对于胃与包络是否相通也未交待。 个人研究探索发现：脏腑通治应系从六经之开阖枢变化而来(见《素问．阴阳离合论》及《灵枢．根结篇》)，试以「太阳为开，太阴为开；少阳为枢，少阴为枢；阳明为阖，厥阴为阖」同气相求，以脏腑经络配合作表如下： 三　　阳　　　　太阳〈开〉少阳〈枢〉阳明〈阖〉三阴三阳同气相求手足相配足膀胱　小肠手　足　胆　三焦手　足　胃　大肠手手　肺　脾　足　手　心　肾　足　手心包　肝　足三　　阴　　太阴〈开〉少阴〈枢〉厥阴〈阖〉〈按：横向排列，则为同名经相通，如手足太阳相，手足太阴相通…〉 这样就构成了肺与膀胱通，脾与小肠通，心与胆通，肾与三焦通，除五脏别通外，包络也应与胃通，从而确立了六脏六腑全能相通的「六脏别通」，即「脏腑别通」，透过「脏腑别通」的脏腑关系，用于内科及杂病均甚有效。 一、肺与膀胱通 膀胱的不利与不约，在于肺的调控，肺气宣肃机能障碍，调控失利，膀胱蓄泄功能随之紊乱，肺对膀胱的调控，是通过「气」的作用而完成的，所谓「气化则能出矣」。《金匮．肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治第七》有「肺痿吐涎沫而不咳者，其人不渴，必遗尿，小便数，所以然者，以上虚不能制下故也，此为肺中冷，必眩，多涎唾，甘草干姜汤以温之」的条文，这是「肺虚不能制约膀胱」的小便遗溺不禁证。 临床有肺气不利，水停迫肺、肺气上逆之喘症，常以清利膀胱的方法止喘。膀胱气化失常，可以透过治肺来调节，例如常用的「提壶揭盖」法就如吴鞠通说的：「启上闸，化肺气，宣上即利下。」 朱丹溪也说：「肺为上焦，膀胱为下焦，上焦闭则下焦塞。」尝用麻黄汤开上窍启下窍以利尿，又以之控制尿频治愈老人及小儿遗尿。针肺经列缺可治尿频及多尿，针脾经之阴陵泉可利尿也可治尿频、针肺经鱼际穴可治膀胱经所行之背痛，针背部输穴能治气喘，也都是肺脾(太阴)与膀胱(太阳)通的应用。董氏奇穴用位在肺经的重子、重仙治疗膀胱经部位的背痛。 有关子宫的疾患也与膀胱经有关，《伤寒论》有太阳经蓄血症，证状为「太阳病……热结膀胱，其人如狂……少腹急结。」太阳蓄血证常有如狂的精神症状，有许多妇女子宫蓄血瘀血，也会有精神的症状，如痛经、闭经、热入血室等，常用桃核承气汤加减治疗；再如《金匮要略》中的子宫疾患，常用桂枝茯苓丸治疗，这两个方子都有膀胱经主药桂枝。 从此而论重子、重仙能治子宫肌瘤，可以说是透过脏腑别通的肺与膀胱通起到作用的。妇科穴在大指肺经上，而能治妇科病，尤其是子宫疾患，也系此一脏腑别通理论的发挥。 二、脾与小肠通 脾主运化，统括小肠的受化功能，小肠赖脾肾阳气的温煦方能化物，小肠的分清泌浊又为脾脏化生气血升清降浊，创造物质条件。脾主升喜燥恶湿，湿邪易伤脾阳；小肠主降喜暖恶寒，寒邪易伤小肠阳气。脾与小肠相互协同，关系紧密。从内经相沿迄今，小肠病与脾胃病并未严格区分，如《素问．脏气法时论》说：「脾病者，虚则腹满肠鸣，食不化。」 《伤寒论》说：「太阴病，腹满而吐，食不下，自利益甚，时腹自痛。」这些虽在说脾病，也可看作小肠受盛异常的病变。因此小肠病常两者共治。小肠有寒则温中袪寒，小肠有热则清肠泻脾；小肠吸收不良肠鸣泄泻，则健脾助运并加分清利湿之品，此即利小便而实大便，治脾亦即治小肠。 临床见腹部隐痛喜温喜按，便溏清稀，胃纳不佳，此常见于胃及十二指肠溃疡、小肠吸收不佳之病患，辨证属脾胃阳虚，可以黄耆建中汤或附子理中汤治疗。又如《金匮》之黄土汤治远血，吴鞠通认为「粪后便血，责之小肠寒湿，不与粪前为大肠湿热同科。」病因责在小肠，但以黄土汤温脾摄血，其实即是脾与小肠通治之例。 针灸常以小肠经之腕骨穴减肥。湿热黄疸在古书中最常用腕骨穴〈见通穴指要赋、玉龙歌、玉龙赋〉，腕骨穴为小肠经原穴，能解脾湿。董氏奇穴肝门穴也在小肠经上，能治疗肝炎。古今对肝炎的认识无不认为在于袪湿。急性肝炎之阳黄主在阳明，慢性肝炎之阴黄主在太阴，治疗重点均在除湿，小肠为分水之官，能调整大小便，去湿作用极强。此外，以脾经之阴陵泉治疗五十肩，疗效显著，也都是脾与小肠通的用例。 三、心与胆通 《素问．灵兰秘典论》说：「心者，君主之官，神明出焉……胆者，中正之官，决断出焉。」胆与情志有阙，在人体精神意识思维活动的领域中，起着相当之作用。心主血脉，胆助消化，心主君火，胆主相火，胆之排泌精汁，主三焦升降与痰湿的形成密切相关，其功能失常，常可导致血脂升高及心血管病如冠心病、心绞痛、心肌硬塞、心律失常等，现代医学研究指出冠心病、心绞痛之形成与高脂血症有关，而胆囊炎，胆石症、胆道梗阻等病均可使血脂升高。 心病从胆论治，以小柴胡汤、温胆汤治疗冠心病、心绞痛、心律失常的报导很多，以小柴胡汤、温胆汤治失眠也很有效。而胆病从心论治，以瓜蒌薤白半夏汤治疗慢性胆囊炎也有一定效果。目前以胆心同治治疗心脏病或胆病，其疗效似较单纯治胆或治心要高效的多。针刺胆经之风市治失眠、心脏病及胆囊炎，效果甚好。针心经神门治胆虚心怯也很有效，此外奇穴眼黄穴在心经上而能治眼黄，这些都是心与胆通的治例。 四、肾与三焦通 《灵枢．本脏》说：「肾合三焦、膀胱。」，三焦有两个系统，一个是以肺脾肾为中心的三焦气化系统：上焦气化，主司津液精微的布敷，主要在肺；中焦气化，主司营卫精血的生化，主要在脾；下焦气化，开窍于二阴，司决渎排糟粕，主要在肾，肾又为三焦气化的本源。三焦另一个系统是以心肝肾为中心的三焦相火系统、心为君火在上焦，肝有相火在中焦，肾与命门为相火在下焦。 肾以一脏水火相兼，两个系统皆本于肾，肾又是阴阳水火之脏，水火两个系统在疾病过程中可相互转化，但多出现在疾病后期，这是因为两个系统都根源于肾，久病入肾，肾脏兼水火阴阳，为身体之总枢所致。临床治疗肾病要考虑三焦，治三焦要顾及到肾。例如少阴四逆虽责之肾阳虚，但治疗则用四逆汤，方中有附子温下焦肾阳，干姜温中焦脾阳，甘草温上焦心阳，可谓三焦之阳皆治。 再来看看肾与三焦通，三焦经的五输穴关冲、液门、中渚，阳池、支沟、天井，都与水〈肾〉有关，再者董老师治肾炎常用中白、下白，治浮肿也用中白、下白。此外，三焦经的中渚治腰痛很有效，董老师之奇穴还巢治不孕，这个穴位在三焦经上，也是透过脏腑别通补肾而发挥作用的。 五、肝与大肠通 肝主疏泄，有协调二便的作用，而大肠传导亦全赖肝气疏泄，吴鞠通在胁痛、中燥、单腹胀等医案中，都提到肝协调二便的作用，前阴为肝经所循行之部位属肝，主治自无疑议，而疏大便则合于肝与大肠相通之意。例如，鸟梅丸主治的久痢，属湿热痢疾久而不已，系木郁横土，肝之疏泄不畅，而致下利里急后重。白头翁汤证亦系肝(木)郁土中，湿热郁踞肠间，由于土因而木郁，木愈郁则土愈困，此时调肝疏木才能有效，白头翁汤即在于清解阳明热毒疏泄肝气以治利。 又如四逆散加薤白也能治痢，两者治前阴病亦颇有效，盖前阴病多属湿热属肝经也。针治大肠经之曲池穴能降血压治肝阳上亢之证，及治疗各类头晕皆甚有效，奇穴灵骨在大肠经治头晕也很有效。木穴在大肠经上，但能治肝经之疝痛，其它大、小、外、浮间皆在大肠经上，都能治疝痛。针肝经之太冲穴能治腹中痛泻，这都是肝与大肠通的应用。 六、心包与胃通 临床常见老年人因饱餐胃气上冲，而致心肌梗塞发作的病人不在少数。由于冠心病心绞痛病人，有的上消化道症状也很突出，同时治胸痹方也可通用于治胃痛，所以称为「心胃同治」。阳明胃与心包络通，阳明实热上冲心包，扰乱神明出现心包的证状，以承气汤泻胃家实热，阳明得治，厥阴自安。《温病条辨．中焦篇》还有「阳明温病，下之不通，……邪闭心包，神昏舌短，内窍不通，饮不解渴者，牛黄承气汤主之。」，「阳明胃病，下利谵语，阳明脉实或滑疾者，小承气汤主之。」 《伤寒论厥阴病篇》亦有「下利，谵语者，有燥屎也，宜小承气汤。」。阳明常与厥阴同病，除有承气攻下法外，还有用牛黄、紫雪凉开之法及牛黄凉开与承气攻下并用之法。临床上治疗疫痢热毒而见昏谵痉厥时常用承气汤治疗，即「治痢还需利，攻下以护正。」，使险症转危为安。针刺心包经之内关穴治胃痛(因胃经循行所过)及膝痛甚效。胃经之足三里穴治心脏病胸闷亦甚效。董老师用通关、通山、通天等穴治疗心脏病，这些穴的位置都在胃经上，这都是包络与胃通的用例。 结　语 个人在开阖枢枢学说启示下，以之解说五脏别通之脏腑通治原理，并补足了「心包与胃通」的六脏别通治疗原则，从而使脏腑通治的内容更为完备。并用之于治疗一般杂病，疗效显著。尤其是用于针灸治疗效果更为突出，盖目前一般针灸之经络疗法悉以同名经〈如手阳明治足阳明，手太阳治足太阳〉等，或表里经〈如手阳明与手太阳表里等〉为主。 同明经取穴一手一足一上一下〈如手阳明治足阳明，手太阳治足太阳〉重点在疏导。表里经取穴一脏一腑一阴一阳〈如手阳明治足阳明，手太阳治足太阳〉重点在平衡。但脏腑别通则一脏一腑一手一足一阴一阳〈即以肺与膀胱通而言，肺为手之阴经，膀胱为足之阳经。〉，有高度的疏导及平衡作用，效果当然突出，这就是董氏奇穴原理中最重要的核心。'