- 1.61 MB
- 2022-04-29 14:21:01 发布
- 1、本文档共5页,可阅读全部内容。
- 2、本文档内容版权归属内容提供方,所产生的收益全部归内容提供方所有。如果您对本文有版权争议,可选择认领,认领后既往收益都归您。
- 3、本文档由用户上传,本站不保证质量和数量令人满意,可能有诸多瑕疵,付费之前,请仔细先通过免费阅读内容等途径辨别内容交易风险。如存在严重挂羊头卖狗肉之情形,可联系本站下载客服投诉处理。
- 文档侵权举报电话:19940600175。
'嘌呤类细胞周期蛋白激酶剂的简介和合成
Contents1嘌呤类蛋白激酶抑制剂的简介2嘌呤类蛋白激酶抑制剂的合成3小结
1嘌呤类蛋白激酶抑制剂的简介1.1细胞周期简介1.2蛋白激酶与细胞周期调控1.3嘌呤类蛋白激酶抑制剂
1.2蛋白激酶与细胞周期调控CDKs是一类丝氨酸-苏氨酸激酶.人类有13种CDK和25种细胞周期蛋白.目前,人类的11种CDK和其关联的细胞周期蛋白已被确证.CDKs先通过ATP使自身的丝氨酸和苏氨酸残基被磷酸化,进而催化特异底物磷酸化,驱使细胞完成细胞周期.
1.2蛋白激酶与细胞周期调控CDK(无活性)细胞周期蛋白CDK抑制蛋白(CKI)二聚体复合物:Cyclin-CDK(有活性)促进细胞周期+抑制性复合物CKI-CDK(无活性)阻碍细胞周期_
1.3嘌呤类蛋白激酶抑制剂简介近年来,推进和控制细胞周期进展的蛋白成为研究热点.已证实肿瘤中编码这些蛋白的基因发生了高度改变.这些改变也间接说明了控制此类细胞周期蛋白的激酶(CDKs)能成为潜在的抗癌药物靶点.
1.3嘌呤类蛋白激酶抑制剂简介CDK抑制剂:与ATP竞争性与CDK激酶结合,使CDK失活.底物磷酸化/去磷酸化图
G2MG1SG0tyrosinekinasesDNAsynthesistopoisomeraseICDK2tubulinpolymerisation/depolymerisationVincaalkaloids*taxol/taxoterehalichondrin*spongistatin*rhizoxin*cryptophycinsarcodictyineleutherobinepothilonesdiscodermolideD-24851?dolastatin*combretastatin*camptothecinCDK4flavopiridol(R)-roscovitine(CYC202)paullones,indirubinsgleeveciressaOSI774hydroxyureacytarabineantifolates5-fluorouracil6-mercaptopurinenitrogenmustardsnitrosoureasmitomycinCCDK1Chk1Chk2UCN-01,SB-218078debromohymenialdisineisogranulatimideAhRactinkinesinEg5monastrolecteinascidin743podophyllotoxin,doxorubicinetoposide,mitoxantronetopoisomeraseIIATM/ATRR115777SCH66336ROCKY-27632CDC25DF203FK317HMGAPlk1AurorawortmannincaffeineODC/SAMDCPin1GSK-3Cdc7nucleotideexcisionrepairRafcytochalasinslatrunculinAscytophycinsdolastatin11jasplakinolidepaullones,indirubins(R)-roscovitine(CYC202)paullones,indirubinsBAY-43-9006fumagillin,TNP-470PRIMA-1,pifithrinarapamycinmTOR/FRAPPS-341proteasomebryostatin,PKC412PKChistonedeacetylasetrichostatin,FK228HSP90geldanamycin,17-AAGATK,MAFPcytosolicphospholipaseA2hexadecylphosphocholinephospholipaseDCT-2584cholinekinaseMEK1/Erk-1/2PD98059,U0126menadione(K3)farnesyltransferasephosphatasesokadaicacid,fostreicin,calyculinAWee1PD0166285polyamineanaloguesPin1p53/MDM2
嘌呤类CDK抑制剂一代:olomoucine等.二代:2,6,9-TrisubstitutedPurines(能使嘌呤核与ATP结合口袋最大程度结合)
ATP,purvalanolB与CDK结合图ATPpurvalanolB9-烷基2-氢键给体6-氢键受体
Roscovitine
嘌呤类CDK抑制剂的发现最先作为嘌呤霉素类似物而设计
组合化学和高通量筛选得到的药物
2.嘌呤类蛋白激酶机制的合成1:olomoucine和roscovitine的合成2:MDL108,522的合成3:OL-567的合成.4:Aminopurvalanol,PurvalanolA,PurvalanolB的合成5:NU2058系列的合成.
1:olomoucine和roscovitine的合成Olomoucine:R1=MethylR2=BenzylaminoR3=Aminol-ethanolRoscovitine:R1=IsopropylR2=BenzylaminoR3=Amino-butanol78/91%42/82%98/70%69/37%
2:MDL108,522的合成purvalanolB
2:MDL108,522的合成中间体:MDL108,522的合成MITSUNOBU反应:
MITSUNOBU反应:
Nu-
MITSUNOBU反应:
a.Benzylthiol,ethanol,60℃.b.RNH2,DMF,N(nPr)c.100-120℃,3m-CPBA,CH2Cl2.0℃d.benzylamine,ethanol.3:OL-567的合成.(非固相法)OL-567:79%93%
3:OL-567的合成(固相法1).b.异丙醇,P(Ph)3,DIAD.c.Merrifield-Cl树脂(35–75mm;1mmol/g)3gDMF,1equiv.ofPotassiumtert-butoxide80℃,搅拌24小时.d/e.PdCl2(dppe)1.1当量,CuI2.2当量,DIEA30当量,3-甲基-戊炔-3-醇20当量,80℃,DMF.36hSonogashira偶连反应OL-567:DIAD:
3:OL-567的合成(固相法1).2022:OL-56725%
Sonogashira偶连反应
固相法之间比较:采用连接子---减小空阻,破坏催化剂.收率:25%64%
(a)5-Mercaptovalericacid1.2equiv.,DMF,NaH1.2equiv.,stirring15min,rt,then171equiv.2h;(PathA)resin24,1mmol200mg,DMF,PdCl2(dppe)1.1equiv.,CuI2.2equiv.,DIEA30equiv.,3-methyl-pent-1-yn-3-ol,20equiv.,808C,36h.64%(PathB)resin241mmol/g200mg,NMP,Herrmann’scatalyst20mol%,CuI5mol%,DIEA3.6equiv.,3-methyl-pentyn-3-ol3.9equiv.,808C,36h;50%NMP:(固相法2).dppe:
4:Aminopurvalanol,PurvalanolA,PurvalanolB的合成DEAD:
PurvalanolBPurvalanolA
5.2,6-双取代嘌呤的合成早期的研究表明O6-环己基甲基嘌呤(NU2058)同时具有CDK1,2,4,的抑制活性。因此,以此为先导化合物,采用向嘌呤2位连接不同的取代基团的方法进行结构先导化合物的优化。
5.1嘌呤6位环己基甲氧基侧链的引入:嘌呤6位环己基甲氧基侧链采用芳香亲核取代反应引入。在90摄氏度的条件下,环己基甲醇在钠的帮助取代嘌呤6位上的卤素原子,产率较高。a:cyclohexylmethanol,sodium,90°C.
5.2嘌呤2位侧链的引入:HBF4,NaNO2,H2O,-12°CRNH2,EtOH,reflux.产率中等.3希曼反应脂肪胺/芳香胺
(1)脂肪胺
(2)芳香胺a:ArNH2,TFA(催化剂),TFE,reflux.TFE:芳香胺亲核能力较脂肪族胺弱,因而往往需要更高的温度,随之带来较多的副反应使得反应的收率进一步下降。对于相应得反应条件进行改造.
(2)芳香胺
3小结主要介绍了合成olomoucine,roscovitineMDL108,522,OL-567,Aminopurvalanol,PurvalanolA,PurvalanolB等2,6,9-三取代和2,6-二取代嘌呤类细胞周期蛋白激酶抑制剂.其抗癌效果基本较好,IC50在0.5μM以下.合成路线主要是以2,6-二卤代嘌呤为原料,用固相法和非固相法对其进行选择性烷基化.
THANKYOUVERYMUCH!!
一体化课程教案展示汇报任务三定时器实现的交通信号灯控制(2学时)机电1组2016.08.12
一、课前准备1、教师准备好上课所需材料,如工具箱、连接导线、电气元件、使用手册、视频等;2、组长检查各组员是否到齐、是否着工装,并做好记录;3、组员各自检查电源、PLC通信电缆、熔断器等是否良好。
二、知识回顾(5分钟)1、定时器的分类;2、定时器的使用注意事项;3、如何实现长时间定时?
三、任务导入(3分钟)因郑州地铁5号线施工,中原路桐柏路口需新增移动式交通信号灯,用PLC技术以实现控制,并能进行现场安装与调试。
任务要求:1、应用PLC技术控制交通信号灯的循环工作;2、交通信号灯一个周期(70s)的时序图如图所示。接通启动开关,南北信号灯和东西信号灯同时工作,0~30s期间,南北信号绿灯常亮27秒,闪烁3秒;东西信号红灯亮;30~35s期间,南北信号黄灯亮,东西信号红灯亮;35~65s期间,南北信号红灯亮,东西信号绿灯常亮27秒,闪烁3秒;65~70s期间,南北信号红灯亮,东西信号黄灯亮,如此循环。
四、任务计划(10分钟+7分钟)1、小组成员独立分析工作任务,并初步写出实施流程、编程思路等;2、组长组织小组讨论,比较各自方案,选择最优方案,做好记录;
五、任务实施(25分钟)1、根据讨论出的方案,组长明确分工,责任到人;2、实施流程(1)领取材料,做好记录;(2)按照I/O分配表、接线图连接硬件电路,要求按规范接(颜色、线槽、捆扎、线卡等);
(3)打开STEP-7编程软件,编制程序,模拟仿真,查看是否有输入、输出是否动作、定时器工作是否正常等;(4)开启电源、下载程序、软硬件联合调试;(5)各组员记录出现的问题及解决方案、知识点的疑惑等;(6)组长提供帮助,教师巡回指导;
六、成果展示(10分钟)1、各小组派代表展示方案及实现效果、讲解设计思路及梯形图、列举出现的问题及对相关知识的疑惑;2、组员补充;3、教师鼓励学生,记录出现的共性问题及创新点;
七、相关知识点(12分钟)1、比较指令的格式;2、字节、整数、双整数比较指令的执行过程;3、比较指令的的应用举例;
八、总结与评价(8分钟)1、总结各小组完成情况,存在的优点及不足;2、总结学生对知识的理解情况,提出查找资料的方法;3、组员自评、小组互评、教师评价并写出评语;4、工作岗位6S处理;5、引出下个任务(利用计数器实现交通信号灯控制);
九、教学反思1、各环节需要改进的地方;2、教学资料准备如何更有效;3、学生掌握及应用情况;4、布置技能拓展内容;5、如何培养学生的逻辑思维能力?
较好之处:结合学校、学生、设备实际情况,制定教学流程;最大程度避免“讲着不听,做着不会”的现象;融合企业工作岗位对学生PLC能力的要求;困惑:1、一体化典型工作任务的提取及评价表的改进;2、如何让一体化真正成为技工院校教师优先采用的授课方式?
谢谢!请各位老师多提宝贵意见!'
您可能关注的文档
- 最新四上20-《诚实与信任》ppt课件1-(1)课件PPT.ppt
- 最新四、滴定曲线课件PPT.ppt
- 最新四、人体通过神经系统和内分泌系统调节生命活动课件PPT.ppt
- 最新嚼无糖口香糖可以刺激口腔内唾液分泌课件PPT.ppt
- 最新噬菌体展示肽在促进药物透过皮肤和血脑屏障中的应用课件PPT.ppt
- 最新噪音為人體的危害 课件PPT.ppt
- 最新器械性压疮的预防和护理 课件课件PPT.ppt
- 最新器官移植感染相关问题课件PPT.ppt
- 最新噎食及噎食后急救课件PPT.ppt
- 最新嘉禾集团年会暨表彰大会方案范例课件PPT.ppt
- 最新嗜酸细胞性胃肠炎的临床表现及病理学形态特征分析课件PPT.ppt
- 最新嗅视神经定位诊断课件PPT.ppt
- 最新喷鼻海米雅西岸品牌告白与营销计谋提案-60PPT课件PPT.ppt
- 最新喷丸设备日常保养规范sk课件PPT.ppt
- 最新喝生土豆汁治胃病详解课件PPT.ppt
- 最新喉癌.上传课件PPT.ppt
- 最新善待动物-尊重生命---薛亮-卡通动漫-PPT模板-PPT专区-PPT精选文档课件PPT.ppt
- 最新啤酒厂杀菌机抑菌剂使用培训课件PPT.ppt