最新注射剂与滴眼剂2课件PPT.ppt 105页

'进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。　　记忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着“怎么这么热”，于是三五成群，聚在大树下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到“强子，别跑了，快来我给你扇扇”。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，“你看热的，跑什么？”此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！　　蒲扇是中国传统工艺品，在我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲扇。　　蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧道，袅注射剂与滴眼剂2 基本概念灭菌（sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法（thetechniqueofsterilization）：指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中。不得存在任何活的微生物。无菌操作法（aseptictechnique）：系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。防腐（antisepsis）：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，也称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。消毒（disinfection）：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。10/5/20212 《中国药典》对不同给药途径药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂（限菌制剂）。限菌制剂：指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。如口服制剂不得含大肠杆菌，金黄色葡萄球菌等有害菌。根据药物制剂除去活微生物得制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物的一类药物制剂。无菌制剂：采用某一无菌操作方法活技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。10/5/20213 三、注射剂的给药途径静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂，PH4～9。椎管注射（全麻）：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，剂量不超过10ml肌肉注射：剂量1～5ml，刺激性太大的药物不宜使用。皮下注射（局麻）：水溶液为主，剂量1～2ml。皮内注射（皮试）：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。10/5/20217 无针注射器10/5/20218 质量要求1、无菌：不得含有活的微生物和芽孢2、无热原3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物，输液（>100ml）控制微粒数。4、pH值：4~95、渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗6、安全性：无毒、无刺激性、无“三致”反应7、稳定性：使用与储存不变质8、其它：降压物质、含量、色泽、装量等符合药典规定。10/5/20219 一、注射用原辅料二、注射用溶剂三、注射用附加剂抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、金属螯合剂、其他附加剂注射用水注射用油其他注射用溶剂必须符合《中国药典》2010年版或国家药品质量标准所规定的各项要求注射剂的溶剂与附加剂10/5/202110 注射用水《中国药典》规定：（1）灭菌注射用水－－为经灭菌后的注射用水；（2）注射用水－－为纯化水经蒸馏或反渗透制得的水；（3）纯化水－－为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水；（4）饮用水--天然水经净化处理后所得的水，经常是制药用水的原水；（5）原水--自来水公司供应的自来水或深井水。纯化水可作为配制普通药剂或试验用水，不可配制注射剂；注射用水才可配制注射剂；灭菌注射用水用作粉针的溶剂。10/5/202111 注射用水注射用水的质量要求药典中有严格规定。除一般蒸馏水检查项目，如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须热原检查合格，并于制备后12小时内使用。10/5/202112 注射用水制备方法工艺流程原水处理自来水处理成为纯化水方法1.离子交换法2.电渗析法3.反渗透法4.蒸馏法原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水10/5/202113 1、离子交换法阳离子交换树脂：氢型RSO3-H+钠型（稳定）RSO3-Na+阴离子交换树脂：氢氧型RN+（CH3）3OH-氯型（稳定）RN+（CH3）3Cl-10/5/202114 交换机理：（1）阳离子树脂：Na+SO4--Na+SO4--R-SO3-H++K+Cl-→R-SO3-K++H+Cl-Ca++NO3-Ca++NO3-Mg++HCO3Mg++HCO3-（2）阴离子树脂：SO4--SO4--Cl-Cl-R≡N+OH-+H+NO3-→R≡N+NO3-+H2OHCO3-HCO3-HSiO3-HSiO3-10/5/202115 离子交换法处理原水的流程：阳床脱气塔（CO2）阴床混合床新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生---强酸、碱10/5/202116 2、电渗析法制备纯水阴极阳离子膜淡水区阴离子膜阳极浓水区+——+++————++浓水区较离子交换法经济，节约酸碱，成本更低；但比电阻低（10万Ωcm），化学纯度不如离子交换法，常用于离子交换的前处理。原理：阳阴离子交换膜交替排列，在电场下离子定向迁移，交换膜对同性离子相斥、异性相吸而有选择透过性。10/5/202117 浓水淡水电渗析装置经电渗析分出浓水区（含较多离子）和淡水区（含较少离子）10/5/202118 3、反渗透法20世纪60年代发展起来的，具有耗能低、水质高、设备使用与保养方便等优点。《美国药典》23版注射用水中国：原水处理二级反渗透装置：合格注射用水10/5/202119 反渗透法渗透与反渗透：当两种不同浓度的水溶液（或纯水和盐溶液）用半透膜隔开时，稀溶液中的水分子通过膜向浓溶液一侧自发流动，这一现象叫渗透，如图（b)所示。这时浓溶液一侧高出压力即为渗透压。若在浓溶液一侧施加压力，当此压力超过渗透压时，则可引起浓溶液中的水向稀溶液（或纯水）反向渗透流动，这种现象就叫反渗透，如图(a）所示。加压>渗透压渗透压低渗透压高半透膜(a）（b)10/5/202120 蒸馏法制备注射用水最经典的方法蒸馏水器（1）塔式、亭式蒸馏水器，很少用（2）多效蒸馏水器（3）气压式蒸馏水器10/5/202121 多效（五效）蒸馏水器多效蒸馏水器的最大特点是节能效果显著，热损失少，热效率高，能耗仅为国内现有单蒸馏水器的三分之一，且具有出水快、水质稳定、纯度高、辅机配套合理并有自动控制系统等优点。五效蒸馏水机由五只蒸馏塔，五只管式换热器和二台冷凝器组成。进料水（离子交换水）通过冷凝器，经过五只塔反复加热，热能得到充分的利用，再被蒸馏，得到纯度极高的蒸馏水。出水6吨/时。10/5/202122 综合法制备注射用水流程自来水砂滤器活性碳过滤器细滤过器电渗析装置（或反渗透装置）阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床蒸馏水器热贮存器800C注射用水10/5/202123 注射用水的贮存注射用水不论以什么方法制取，配制注射液时，都以用新鲜的为好。注射用水宜用优质不锈钢容器密闭贮存，排汽口应装无菌过滤器。采用80℃以上保温、70℃以上保温循环或＜4℃冷藏及其他适宜方法无菌贮存。贮放时间以不超过12小时为宜。10/5/202124 注射用油一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油（一）注射用油要求：1、10℃时应保持澄明，无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；2、重要指标（三值）应符合规定碘值为79—128；不饱和键（易氧化）酸值不大于0.56；游离脂肪酸（酸败）皂化值为185—200；游离脂肪酸+脂肪酸脂3、含水量及杂质均＜0.2％，并不得检出矿物油不符合要求需精制处理。10/5/202125 其他注射用溶剂注射用溶媒除注射用水、注射用油外，常见的还有乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、油酸乙酯等。（一）亲水性溶剂作用：增加药物溶解度和稳定性乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。（二）油脂性溶剂油酸乙酯、二甲基二乙酰胺（DMA）与注射用油合用，可降低溶液粘度，使油不易结冻。10/5/202126 注射剂的附加剂为了提高注射剂的“三性”（有效性、安全性与稳定性），可加入适宜附加剂，附加剂的选用应根据主药性质和给药途径决定。常有以下几种：10/5/202127 注射剂常用的附加剂类别名称常用浓度（％）增溶剂、润湿剂或乳化剂卵磷脂0.5～2.3聚维酮0.2～1.0聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯800.04～4.0脱氧胆酸钠0.21普朗尼克F－680.21助悬剂明胶2.0果胶0.2甲基纤维素0.03～1.05羧甲基纤维素钠0.05～0.75填充剂乳糖1～8甘氨酸1～10保护剂蔗糖2～5甘露醇1～10乳糖2～5麦芽糖2～5人血白蛋白0.2～210/5/202128 类别名称常用浓度（％）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素C0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳10/5/202129 pH值调节剂浓度范围（％）缓冲剂：乳酸0.1醋酸，醋酸钠0.22，0.8酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量10/5/202130 抑制微生物增殖的附加剂抑菌剂应用范围采用低温灭菌、滤过灭菌或无菌操作制备的注射液及多剂量包装的注射液应加入适量的抑菌剂用于静脉或脊髓等部位注射的注射液，一律不得加抑菌剂。剂量超过5ml的注射剂在添加抑菌剂时应特别审慎。10/5/202131 注射剂常用的抑菌剂类型常用抑菌剂常用浓度（％）应用范围酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液10/5/202132 注射剂常用的局部止痛剂类型常用局部止痛剂常用浓度（％）醇类苯甲醇1～3三氯叔丁醇0.25～0.5局麻药盐酸普鲁卡因0.5～2利多卡因0.5～110/5/202133 调节渗透压的附加剂血中渗透压0.45%-2.7%NaCl）①低渗注射液---红细胞胀破---溶血；此时病人会感到头胀、胸闷，严重时可发生麻木、寒颤、高烧、血尿等。②高渗注射液---红细胞萎缩---缓慢注射；但只要控制注射速度，使渗透压的变化在人体自身调节的范围以内，则短时间即可恢复，不致产生不良影响。但为了减少疼痛，有利于吸收，最好亦能调节成等渗或接近等渗的溶液。凡脊椎腔内注射液，必须为等渗溶液。10/5/202134 等渗溶液（isoosmoticsolution）：与血浆渗透压相等的溶液。属于物理化学概念/如0.9％氯化钠溶液、5％葡萄糖溶液。等张溶液（isotonicsolution）：系指渗透压与红细胞张力相等的溶液。属于生物学概念。注射剂的等渗与等张调节物理化学概念=血浆的渗透压可能会溶血生物学概念=红细胞膜张力不会溶血10/5/202135 任何溶液其冰点降低到－0.52℃，即与血浆等渗。等渗调节剂计算公式：W＝（0.52－a）/bW－配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量a－药物溶液的冰点下降度数b－用以调节的等渗剂1％溶液的冰点下降度数冰点降低数据法：10/5/202136 举例例1：1％氯化钠的冰点下降度为0.58℃，血浆的冰点下降度为0.52℃，求等渗氯化钠溶液的浓度。已知b＝0.58，纯水a＝0，代入计算公式可得：W＝0.9％即0.9％氯化钠为等渗溶液，配制100ml溶液需用0.9g氯化钠。例2：配制2％盐酸暜鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠加入量。查表可得：2％盐酸暜鲁卡因溶液的冰点下降度（a）为0.12×2＝0.241％氯化钠溶液冰点下降度（b）为0.58℃，代入公式计算：W＝（0.52－0.24）/0.58＝0.48%即：配制2％盐酸普鲁卡因溶液100ml需加入氯化钠0.48g。10/5/202137 氯化钠等渗当量法：例1：配制1000ml葡萄糖等渗溶液，需加无水葡萄糖多少克？查表可知，1g无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为0.18，根据0.9％氯化钠为等渗溶液，因此：W＝（0.9/0.18）×1000/100＝50g即：5％无水葡萄糖溶液为等渗溶液。氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。10/5/202138 例2：配制2％盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖？查表可知，1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为0.28，无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为0.18。设所需加入的氯化钠和葡萄糖量分别为X和Y，则有：X＝0.009×200－0.28×200×2％＝0.68gY＝0.68/0.18＝3.78g10/5/202139 热原定义---能引起人体致热反应的物质。1、热原的组成热原=内毒素=脂多糖2、热原的性质（1）耐热性（2）滤过性（3）吸附性（4）水溶性（5）不挥发性（6）强酸、碱、氧化剂、超声波破坏10/5/202140 热原3、热原污染的途径（1）从溶剂中带入（主要途径）（2）容器、用具、管道、装置（3）制备过程中污染（4）输液器（5）原辅料10/5/202141 4、除去热原的方法溶液中热原的除去方法（1）吸附法常用活性炭或硅藻土。活性炭的一般用量为0.1%～0.2%（g／ml）。（2）离子交换法制纯水（3）（重）蒸馏法制注射用水（隔沫装置）（4）反渗透法（5）凝胶滤过法分子筛（二乙胺基乙基葡萄糖凝胶）制备无热原纯水（6）超滤法器具中热原的除去方法（1）高温法能够耐高温处理的容器、用具，可于洗净后250℃加热半小时以上（2）酸碱法采用重铬酸钾－浓硫酸清洁液浸泡容器，或用2％NaOH洗涤输液瓶。10/5/202142 灭菌与无菌技术目的：杀灭活除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。灭菌法分为：物理灭菌法－重点介绍化学灭菌法无菌操作法10/5/202143 灭菌方法火焰灭菌法药液灭菌法物理灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法灭菌方法气体灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法热压灭菌法10/5/202144 （一）物理灭菌技术利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和射线灭菌法。10/5/202145 （1）火焰灭菌法：系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。适用于金属、玻璃等，不适用于药品。（2）干热空气灭菌法：系指用高温干热空气灭菌的方法。适用于耐高温的的金属、玻璃、粉末化学药品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等），不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须长时间受高热作用才能达到灭菌目的。干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。一般规定为：135～145℃灭菌3～5h；160～170℃灭菌2～4h；180～200℃灭菌0.5～1h。1、干热灭菌法10/5/202146 系指用饱和蒸汽。沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法灭菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程常用的方法。可分为：热压灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法2、湿热灭菌法10/5/202147 系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：115℃（67kPa）、30min；121℃（97kPa）、20min；126℃（139kPa）、15min特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间。（1）热压灭菌法（使用最广泛）10/5/202148 （2）流通蒸汽灭菌法：在常压下，采用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。灭菌时间常为30～60min。适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。（4）低温间歇灭菌法：系指将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差。（3）煮沸灭菌法：将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间常为30～60min。该法灭菌效果较差，常用于注射器、针头等器皿的消毒。10/5/202149 3、过滤灭菌法：适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。为有效除尽微生物，滤器孔径必须小于芽孢体积（＞0.5µm）。常用除菌过滤器有：0.22µm的微孔滤膜滤器。要在无菌条件下进行操作。4、射线灭菌法：系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。（1）辐射灭菌法：采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的γ射线杀灭微生物和芽孢的方法，适用于热敏物料和制剂的灭菌。（2）微波灭菌法：采用微波（频率为300MHz～300kMHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液体和固体物料灭菌。（3）紫外线灭菌法：波长一般为200～300nm，灭菌力最强的波长为254nm。属于表面灭菌。一般用于无菌室空气及蒸馏水灭菌。10/5/202150 （二）化学灭菌法：用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。1、气体灭菌法：如环氧乙烷、甲醛、丙二醛、过氧乙酸蒸汽等。2、药液灭菌法：常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于无菌器具、设备、皮肤等。如75％乙醇、0.1％苯扎溴铵溶液等。（三）无菌操作法：整个过程控制在无菌条件下进行。适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、创伤制剂的制备。无菌操作室/灭菌/无菌操作10/5/202151 灭菌参数1、D值在一定温度下，杀灭90％微生物（或残存率为10％）所需的灭菌时间/或为降低被灭菌物品中微生物数至原来的1/10或降低一个对数单位（lg100降低至lg10）所需的时间。2、Z值降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭90％的微生物所需提高的温度。10/5/202152 灭菌参数3、F值在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值常用于干热灭菌。4、F0值在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。即把所有温度下灭菌时间转化成121℃下等效的灭菌时间。F0值仅限于热压灭菌。10/5/202153 空气净化技术与洁净室的标准综合性净化方法和技术洁净室（区域）空气洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5µm≥5µm浮游菌/立方米沉降菌/皿A级（静态100级）35001<1<1B级（动态100级）35001105C级（10,000级）350000200010050D级（100,000级）35000002000020010010/5/202154 注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求区域　　　　工序　　　洁净度要求一般生产区割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等无控制区容器精洗、配液、粗滤等100000级或300000级洁净区药液的精滤、灌装、熔封等100级或10000级10/5/202155 注射剂的制备注射剂的生产过程：原材料的准备配制灌封灭菌质检包装10/5/202156 一般注射剂生产的工艺流程为：10/5/202157 注射剂的制备一、原材料准备符合《中国药典》各项规定计算用量，称重（两人核对）10/5/202158 注射剂的制备二、注射剂的容器、处理方法（一）容器的种类、式样玻璃、塑料有颈安瓿、粉末安瓿无色、棕色易折安瓿容积－1、2、5、10、20ml等10/5/202159 安瓿的洗涤蒸瓶：灌水蒸煮灰尘、沙粒、玻璃表面的硅酸盐水解、、洗涤方法：（1）甩水洗涤法：三次，5ml（2）加压喷射气水洗涤法（质量高）气---水---气---水（4-8次），大安瓿最后一遍：滤过的注射用水（3）超声洗涤（4）洁净空气吹洗法（5）密封安瓿10/5/202160 安瓿的干燥、灭菌干燥：120-140℃灭菌：180℃，90min无菌操作、低温灭菌的安瓿24小时内使用10/5/202161 注射剂的配制、过滤（生产关键）（一）注射液的配制配液是注射剂生产中的关键操作。它直接影响到药液的稳定性、药物含量的准确性、药液的pH值，药液是否含有热原等问题，对保证注射液质量至关重要。10/5/202162 1、配液用具的选择及处理清洗、灭菌配液的容器与搅拌工具，均应用化学稳定性好的材料制成。玻璃、搪瓷、不锈钢、耐酸碱的陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等均可，塑料容器不能耐热，高温易变形软化。为避免金属离子进人注射剂的药液中，最好采用不锈钢制品或搪瓷制品、玻璃制品。使用前应先用肥皂、洗衣粉等刷洗至清洁，然后用自来水冲洗干净，最后用注射用水冲洗。玻璃容器可先用重铬酸钾硫酸清洁液处理后随即用自来水刷洗，最后用注射用水荡洗。乳胶管的处理，置蒸馏水中煮沸20min后，再用注射用水反复抽洗；亦可用1%NaOH溶液浸泡10min后用自来水搓揉冲洗，再用注射用水抽洗。使用后的管道应立即清洗。10/5/202163 2、配制方法稀配法：原料质量好、药物溶解度小浓配法：杂质多、药液不易滤清用将全部原料药物加入部分溶媒中配成浓溶液，加热过滤，必要时冷却后再过滤。根据含量测定结果，再用滤过的注射溶媒稀释至所需浓度。本法适用于易溶性药物。溶解度小的杂质可在浓配时过滤除去。10/5/202164 澄明度不佳可加入0.1～0.3％针用活性碳处理活性碳作用：吸附：热原、色素、药物助滤：pH：酸性---吸附强，碱性---脱吸温度：热—吸附快，冷—吸附多2、配制方法10/5/202165 （二）注射剂的过滤滤过是保证注射液澄明的重要操作，一般分为初滤和精滤。有时也将二者结合起来同时进行。初滤常用的滤材有滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、尼龙布等。小量制备以布氏滤器减压滤过最为常用。大量生产多用滤棒。精滤多用垂熔玻璃过滤器、微孔滤膜过滤器（终端应用）等。10/5/202166 （1）砂滤棒：以SiO2、Al2O3、黏土、白陶土等材料经1000℃以上高温焙烧成空心的滤棒。硅藻土滤棒：质地松散多孔素瓷滤棒：质地致密规格：粗、中、细特点：滤速快，深层过滤效果好，用于大生产的预过滤（粗滤）缺点：脱砂，耐酸碱性差，对药液有较强的吸附性，易改变药液pH值、砂滤棒结构见图砂滤棒器10/5/202167 垂熔玻璃滤器：漏斗硬质中性玻璃细粉烧结而成滤球玻璃棒垂熔玻璃漏斗见图特点：化学性质稳定，过滤时无碎渣脱落吸附小，不影响药液pH值易清洗，热压灭菌规格：2#油溶性3#常压水溶性4#加压、减压6#无菌缺点：价格贵，脆而易破10/5/202168 微孔薄膜滤器由高分子多孔性材料（纤维素衍生物，聚氯乙烯，聚四氟乙烯等）构成薄膜，置于滤网托板上。醋酸纤维素膜D0.025-14µm硝酸纤维素膜~醋酸纤维素混合膜终端过滤：0.65---0.8µm，水溶性注射剂除菌过滤：小于0.45µm特点：孔径平均，吸附小，截留能力强、滤速快（比垂熔快4倍），不影响pH值，可低压灭菌缺点：过滤面积有限改进：制成板框压滤机形式，滤板二面均有滤膜。圆盘形微孔薄膜滤器见后图内装微孔滤膜进液口出液口10/5/202169 注射液的滤过装置（1）高位静压滤过：压力稳、质量好、慢（2）减压滤过（3）加压滤过10/5/202170 滤过装置比较减压滤过设备简单压力不稳，滤层松动，影响质量加压滤过设备复杂压力稳，质量好，产量高正压---无菌滤过10/5/202171 现在大生产一般都要经过三级过滤：滤棒（粗滤）垂熔滤器（精滤）微孔滤膜（终端过滤）10/5/202172 注射液的灌封1、灌注药液剂量准确、药液不粘瓶增加装量：药典2ml---2.15ml试灌2、封口拉封、顶封严密、颈端圆整光滑、不漏气、无焦头、瘪头、尖头、鼓泡灌注药液后应立即封口，以免污染。灌封间是注射剂制备的关键工区，其环境要求达到洁净区的要求。局部（如灌装、封口附近的空间）要达到100级的要求10/5/202173 通惰性气体对一些稳定性差的药物，容易氧化的注射剂，需要通入惰性气体。一般认为二次通气的效果较一次通气为好，通气------灌药------通气N2CO2：不适合碱性药物，易爆惰性气体需净化处理10/5/202174 10/5/202175 注射液的灭菌、检漏（一）注射剂的灭菌熔封后的安瓿不可久置，应立即灭菌。灭菌的方法要根据主药的性质来选择，既要保证灭菌的效果，又不能影响主药的稳定性，使含量下降。一般小容量的注射剂，对热稳定的产品，可以流通蒸汽灭菌，100℃，30min。容量大的安瓿，可酌情延长灭菌时间45min。批号、色泽、品种不同，不能一起灭菌配制---灭菌﹤12h10/5/202176 （二）检漏安瓿熔封时，由于熔封工具或操作等原因，少数安瓿顶端留有毛细孔或微隙而造成漏汽，因此，必须认真检查，将漏气安瓿包装前即全部检出。在注射剂的生产中，灭菌与检漏是同时进行的采用灭菌捡漏两用器抽真空---通颜料溶液方法：灭菌后趁热抽气，当达真空640～680mmHg通入有色冷溶液中。灭菌锅灭菌后的安瓿，立即置冷的有色溶液中（如0.05%曙红、酸性大红G、亚甲蓝、红、蓝墨水等），由于热安瓿骤然受冷，安瓿内部压力下降，有色溶液即由漏隙吸入安瓿，使药液染色，即可检出。10/5/202177 注射剂的质量检查质检包括：澄明度、热原、无菌等，其中澄明度是关键。（一）澄明度检查又称异物检查，不得有任何肉眼能见的不溶性微粒异物。澄明度检查方法人工肉眼（目检视）异物光电自动检查机1、目检视(灯检）：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，剔除肉眼可见不溶性异物（白点、纤维、玻璃屑）和微粒，澄明度应符合药典关于澄明度检查判断标准的规定白点多为原料或安额产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不当所造成。10/5/202178 热原或细菌内毒素检查中国药典2010版规定：1、家兔法（热原）：用于热原检查/家兔的热原反应与人基本类似/一定量供试品静脉注入家兔，在规定时间内，观察家兔体温升高情况，判断供试品是否符合规定。2、鲎（hou）试验法（内毒素）：用于细菌内毒素检查/利用鲎试剂来检测和量化由革兰氏阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品内毒素的限量是否符合规定/原理是当被检测的样品中含有内毒素时，鲎试剂会变混浊；内毒素含量与混浊程度成正比关系。这种方法可以很准确的量化被检测样品中内毒素的含量。10/5/202179 处方举例例1.盐酸普鲁卡因注射剂Rx：盐酸普鲁卡因20.0g氯化钠4.0g0.1mol/L盐酸适量注射用水ad1000ml主药等渗调整剂和稳定剂pH调整剂溶剂10/5/202180 例2.维生素C注射剂（重要！）Rx：维生素C104g碳酸氢钠49.0g亚硫酸氢钠2.0gEDTA-2Na0.05g注射用水ad1000ml主药pH调整剂抗氧剂金属螯合剂溶剂10/5/202181 例3.醋酸可的松注射剂灭菌混悬液Rx：醋酸可的松（微粒结晶）25g氯化钠8g聚山梨酯801.5g硫柳汞0.01g羧甲基纤维素钠5g注射用水ad1000ml主药等渗调整剂润湿剂抑菌剂助悬剂溶剂10/5/202182 作文开头技巧 好的开始是成功的一半－－－－作文开头方法 回忆式《我的好朋友》：每当看到书桌上的照片，我便想起了我的好朋友---方丽。这种形式的优点是:设置悬念，吸引读者。 名句引入法：成才的环境鲁迅先生在《最先与最后》中指出：“中国一向少有失败的英雄，优胜者固然可敬，但那虽然落后仍然坚持跑到终点的竞技者，见了这种竞技者而肃然不笑的看客，是中国将来的脊梁。”这话说得很好，然而，我们有多少人有鲁迅先生这样的认识呢？ 引用式《黄鹤，归来吧》“昔人已乘黄鹤去，此地空余黄鹤楼，黄鹤一去不复返，白云千载空悠悠。”朗诵着这千古流传的诗篇，我为它那隽永的意境和优美的音韵所倾倒。我早就盼望看看这座令人神往的江南四大名楼之——黄鹤楼。这种形式的优点:语言简练,直接点题。 古诗切入法：春天如果有人问：“春天是怎么样的？”有人会说是“草长莺飞，杂花生树”；白居易说是：“日出江花红胜火，春来江水绿如蓝”；苏轼说是“蒌蒿满地芦芽短，正是河豚欲上时”；李白说是“燕草如碧丝，秦桑低绿枝”；杜牧说是：“千里莺啼绿映红，水村山郭酒旗风”。是的，世界是千变万化的，答案是丰富多彩的，那一个才是你心中的答案呢？于是，我开始寻访春天的答案。 活出真我的风采“红杏枝头春意闹”，美丽的花儿只有绽放于枝头，才能吸引寻春的人们艳羡的目光，才能引发诗人由衷的赞叹。“留连戏蝶时时舞，自在娇莺恰恰啼”，缤纷的蝴蝶只有张开靓丽的翅膀，才能倍受春光的抚爱，才能飞进少女多彩的梦中，成为永恒。小草不屈从于冰雪天地的扼杀，不怕漫天野火的焚烧，一夜春风，绿了天涯。大雁不满足于洞穴的闲适，奋翅高飞，将生命的画卷描绘在蓝天白云之间。这，就是表现，表现自我，表现人生，表现生活真谛。人生需要表现，生活需要表现。没有表现的人生是灰色的人生；缺乏表现的生活是死寂的生活。在生命的长河里，每一个人都应腾起属于自己的美丽的花朵。 《快乐的父亲》“杜师傅，我家的电话坏了，你能不能去看看？”隔壁王大伯又来“求援”。正端着饭碗津津有味地吃着“酸菜鱼”的父亲，二话没说，丢下饭碗就去了。望着他的背影，我无可奈何地摇了摇头。对话式这种形式的优点是：未见其人，先闻其声。 提问进入法若为人生故人生、漫漫长路远，纷繁诱惑多。人，作为微小而孤独的个体，在人生的选择题前，无可避免地徘徊起来。在一个又一个渡口上，在一次又一次险象中，人，究竟能选择什么，该选择什么？ 为自己喝采伟人，处处是歌功颂德，喝采只是陈词；明星，时时有镁光灯闪烁，喝采不过滥调；那么更多名不见经传的芸芸众生呢？谁来为他们喝彩？他们又该不该得到喝彩？ 《妈妈的唠叨》妈妈的唠叨是我每天都能听到的音乐。清晨,当闹钟的“叮叮”还没响时。妈妈就开始唠叨了：“起床了没有，怎么灯还没有亮?再赖床就迟到了”。“用热水洗脸”“被叠好，不许偷懒。”每天她都不厌其烦，唠叨个不停。于是乎，我闭着眼睛也要先把灯打开，强打精神回答妈妈一声声的唠叨。不起来，赖在被窝里，也得抓紧时间穿衣服。妈妈的唠叨真烦人！可仔细想想，若没有这些唠叨，我又怎会准时告别甜美的梦乡？……反问式这种形式的优点是：加重语势，激发感情。 设问式《生活告诉我》生活是什么?生活是一首歌。是一首有悲欢离合的歌，是一支催人奋发的进行曲，是一首用心去唱的歌。生活告诉我：只有做生活的歌手，才能吟唱出优美动听的乐章。……这种形式的优点是：引人注意，突出内容。 悬念进入法千年的呼唤它曾是千年前的儒学大师发自肺腑的呐喊，它曾在勾心斗角，尔虞我诈中变得一钱不值。它曾是无数饱学之士终生恪守的行为规范，它曾是阴险狡诈之辈赖以飞黄腾达的外衣。它太简单，简单得连牙牙学语的孩童都能叫出它的名字。它太复杂，复杂得让有些人将它遗忘得无怨无悔，无影无踪。（它是什么呢？）它，就是诚信。 开门见山式《世上还是爸爸好》：爸爸是一个充满了爱的人。他对工作有一种如痴如醉的爱，对家庭有一种真挚感人的爱，对长辈有一种尊敬孝顺的爱。唯独对女儿的爱，令我说不清——那是一种感人至深的爱，随时陪伴着我，温暖着我……这种形式的优点是:开门见山,直接了当。 开门见山法知识就是力量自从地球上有了人类，知识便萌芽在人类的智慧之中。从茹毛饮血的远古到高度文明的当代，每一次社会的进步，于不显示出知识的巨大作用。知识的进步，推动了历史的发展，促进了人类的文明。知识就是力量！ 排比式《渴望心灵的撞击》：绿叶，渴望阳光的呵护；花儿，渴望流水的滋润；森林,渴望春风的礼赞……这种形式的优点是：增强气势，先声夺人。 排比进入法自　信自信，不是心灵空虚者的狂妄，不是冒险家孤注一掷的投机，更不是赌徒招宝时所下的最后的决心。自信，是演奏家手中的竖琴，是国画大师泼向宣纸的水墨，是探险家勇敢地迈向生命禁区的脚步，是饱学之士胸中的万卷诗书。自信，是耕耘者把种子播进肥沃的土地后的守望，是渔夫奋力撒向鱼群中的正待拉起的沉甸甸的网，是暗中已经猜中了迹底者挂在脸上的微笑。自信，是我们梦想之树深深地扎进我们的心灵的土地中的根，只有有了这深根，我们的梦想之树才能经受得起任何风吹雨打，才能花繁叶茂，不断有成熟的慰心的果实。 比喻式《高山流水》：月光如水，音乐般静静流泻着清辉。寂寞，心灵的荒地。我只身一人于夜中穿行，月光下的自己，脸上写满了忧郁。凉意渐起，晚风送来清香。这种形式的优点是：使语言生动形象，给人以鲜明深刻的印象。 《师生之间》他是我们的班主任，虽然正是壮年，却已愁白了头。我们是他的学生，虽然即将步入青年，却好像不懂事的孩子。……对比式这种形式的优点是：使内容突出，醒目。 幸福是果园里果农望着果实压满枝头的满脸喜色,幸福是教室里莘莘学子憧憬未来的动人笑脸,幸福是实验室里科学家又有新发现的舒展眉头……幸福是奋斗的结晶,勤劳的丰碑。什么是幸福? 故事（寓言、或身边故事）引入法成功有一次，法国一家报纸进行了一次有奖智力竞赛，其中有一个这样的题目：如果法国最大的博物馆卢浮宫失火了，情况允许抢救一幅画，你会抢救哪一幅？结果在该报收到的上万答案中，剧作家贝尔纳以最佳答案获得该题的奖金。他的答案是：“我抢离出口最近的那幅画。”成功的最佳目标不是最有价值的那个，而是最有可能实现的那个。 比兴开头法折断的翅膀蓝天，白云，苍鹰展翅飞翔于蓝天白云之间。我们惊叹于苍鹰那样和谐自然的飞翔时，是否想到了它那双强有力的翅膀？没有翅膀，苍鹰恐怕是永远飞不起来的。人，是智慧的人，他的心灵长着一对翅膀，凭着那对翅膀，穿梭于茫茫人海中，不至于迷茫，不至于失望，也不至于众叛亲离，在茫茫的人生道路中寻找生命的真谛。那双翅膀便是诚信，拥有了它，你便拥有了超然达观的人生。拥有了它，你就不会在物欲横流的世界里迷失自己；拥有了它，你就不会在色彩缤纷的社会中失去方向。我没有见过断翅的鸟儿在天空中飞翔。我也不相信失去诚信的人能辉煌灿烂。 作文开头回忆式名句引入法：引用式古诗切入法：对话式提问进入法反问式设问式悬念进入法开门见山法排比式比喻式对比式故事（寓言、或身边故事）引入法比兴开头法'