最新恶性高血压的肾损害课件PPT.ppt 49页

'恶性高血压的肾损害 代谢综合征(MS)代表了一系列心血管危险因子的聚集状态,包括肥胖、高血压、血糖异常、致动脉粥样硬化的血脂紊乱等多种代谢异常其共同的病理生理基础是胰岛素抵抗MS与动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)和2型糖尿病(T2DM)的危险高度相关KashyapSR,DeFronzoRA.Theinsulinresistancesyndrome:physiologicalconsiderations.DiabetesVascDisRes,2007,4:13-19. 代谢综合征诊断标淮1998年WHO标准IGT/IFG或胰岛素抵抗,加以下2项:①BP≥140/90mmHg②TG≥1.7mmol/L或HDL-C男<35mg/dL;女<39mg/dL③肥胖:腰臀比男>0.90,女>0.85或BMI>30kg/m2④微量白蛋白尿(≥20g/min)⑤其他:高尿酸血症、PAI-1含量高 MS核心:中心性肥胖、胰岛素抵抗内脏肥胖TNF血管紧张素原NEFA脂联素肾上腺髓质素ROS高热量/高脂肪低体力活动胰岛素抵抗盐钾刺激抑制ROS:脂质过氧化物 胰岛素抵抗胰岛素抵抗不是一种疾病,而是一种病理生理状态.包括:①空腹血糖异常、糖耐量异常②脂质异常:高甘油三酯、低HDL、小而密的LDL↑/餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆积③内皮功能障碍:单核细胞粘附、血浆细胞粘附分子浓度↑、内皮-依赖的血管扩张↓ ④促凝因子:PAI-1、纤维蛋白原↑⑤血动力学改变:交感神经活性↑,肾钠潴留⑥炎症标志:CRP、WBC↑⑦血尿酸浓度↑⑧睾丸分泌(卵巢多囊)增多⑨睡眠呼吸不正常 BakrisGL.CurrentPerspectivesonHypertensionandMetabolicSyndrome.JManagCarePharm.2007;13(5):S3-S5肥胖血脂紊乱易血栓症高血压糖耐量异常小而密LDL↑TG↑HDL↓ASCVDT2DM胰岛素抵抗高胰岛素血症 伴随胰岛素抵抗的临床综合征①代谢综合征(MS)②2型糖尿病③动脉粥样硬化性CVD④原发性高血压(50%有胰岛素抵抗)⑤卵巢多囊综合征(易患糖尿病)⑥非酒精性脂肪肝(肥胖)⑦某些类型的癌(乳腺癌)⑧睡眠呼吸暂停故胰岛素抵抗涵义更广,MS则只是其中一种 代谢综合征高血压诊断MS中高血压诊断切点:WHO定义≥140/90mmHgATPIII和IDF定义≥130/85mmHg(属“高血压前期”,有发展为临床高血压的高危险性)中国MS定义≥140/90mmHgMS人群高血压患病,男性84.2%,女性76.7% MS患者高血压病因/发病机制MS患者的高血压:除与遗传、生活方式(缺乏运动、高盐饮食、吸烟、饮酒)等常见因素有关外肥胖、胰岛素抵抗/继发高胰岛素血症起着重要作用 1.胰岛素抵抗与RAAS激活高胰岛素血症刺激血管壁和心脏RAAS系统,诱发高血压与动脉硬化。血管紧张素Ⅱ又可能通过抑制胰岛素信号转导,促进胰岛素抵抗,引起恶性循环 2.高胰岛素血症提高交感活性直接刺激肾上腺和交感系统(SNS),引起血压增高和心率加快;同时使RAAS系统分泌增加,加重高血压 3.高胰岛素血症与体液贮留高胰岛素血症增加血管壁和肾脏的盐敏感性,近端肾小管钠的重吸收增加,导致体液潴留 4.胰岛素抵抗与内皮功能异常胰岛素抵抗,减弱胰岛素介导的NO生成,损伤内皮功能,导致血管收缩,血压升高,导致血管重塑 1.5脂肪组织局部RAAS的激活体脂增加可促使脂肪组织局部RAAS激活,引起血管活性蛋白基因特异性过度表达,在肥胖性高血压中有重要作用,且不依赖水、钠潴留。 6.高瘦素血症和低脂联素血症BMI增高,瘦素增高,血压明显高BMI增高,脂联素越低,血压显著高 1.7血管平滑肌钠泵和钙泵失调胰岛素抵抗可引起血管平滑肌细胞内钠、钙潴留,增强血管对缩血管物质的反应,导致血管收缩和血压增高 1.8脂代谢紊乱与脂毒性血浆FFA水平增高,过多TG在组织细胞沉积,引起细胞调亡和组织纤维化,导致微血管功能障碍,即所谓脂毒性。脂毒性与血压增高和微血管功能障碍相关 MS患者高血压的治疗尚无“MS高血压防治指南”,根据ATPⅢMS的血压目标值:<130/85mmHg有靶器官损害(心肌肥厚等)/T2DM:<130/80mmHg合并肾损害(白蛋白尿):<115/75mmHg 对高血压的治疗不应仅仅停留在降压上,而应对胰岛素抵抗进行及早控制,并对多重危险因素进行综合防治 1.强调生活方式干预1.1减肥78%男性和65%女性高血压归于超重标准体重(kg)=身高cm105(110) 1.2低盐高盐降低胰岛素敏感性,且不能被噻唑烷类所改善TZDs是通过恢复受损的PI3激酶活性来改善胰岛素抵抗而高盐是使PI3的胰岛素信息路径受损而引起胰岛素抵抗 1.3运动有利于减肥和改善胰岛素抵抗锻炼越多受益越大,≥60min/d有氧运动避免长期静坐看电视和玩计算机游戏 2.强调改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗是MS患者高血压的基本发病机制,MS患者降压治疗,应及早改善胰岛素抵抗胰岛素增敏剂:双胍类与噻唑烷二酮类(TZDs,PPAR激动剂)均能改善胰岛素抵抗. 2.1二甲双胍是唯一对MS无不利影响的药:不加重心衰;与磺脲类/胰岛素相比,CV事件和死亡率均低血糖尚正常,用格华止、TZDs或联用;B细胞受损(临床高血糖),格华止+胰岛素促泌剂改善胰岛素抵抗,可预防T2DM和CV事件;减肥效果与减肥药相当因此,目前双胍类是MS首选药物 2.2TZDs类匹格列酮(瑞彤)、罗格列酮(文迪雅):PPAR-激动剂,能改善胰岛素抵抗瑞彤↓T2DM死亡率,减少MI和卒中发生率晚近,Nissen荟萃24项研究:文迪雅CV事件↑43%,心脏死亡↑64%,引起争议RECORD研究:2001~2008年,中期分析文迪雅并未↑CV事件,但尚不是最终定论。FDA已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入安全警告部分此外,该类药引起体液潴留,可能恶化心功能 3.正确使用降压药物ACEI/ARB首选:改善胰岛素抵抗钙拮抗剂首选:不影响糖代谢(施慧达、波依定等)Opie荟萃58010例高血压治疗4年:ACEI和ARBs↓新发DM20%钙拮抗剂↓16%β阻滞剂/利尿剂↑新发DM是对照组4倍 受体阻滞剂对胰岛素敏感性的影响赛利洛尔35%卡维地洛13%地来洛尔10%-17%心得静-21%美托洛尔-22%阿替洛尔-33%心得安-40-30-20-10010203040 不同类型ARBs对PPAR激活强度(BensonSC,etal.Hypertension,2004,43:993-1002)替米沙坦23缬沙坦厄贝沙坦14活性倍数坎地沙坦奥美沙坦依普沙坦坦氯沙坦活性代谢产物磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 50100150200250300350400替米沙坦不同ARBs在体内的分布容量(药物进入全身组织能力的指数)450500缬沙坦奥美沙坦氯沙坦氯沙坦活性代谢产物坎地沙坦厄贝沙坦 替米沙坦:部分PPAR激动剂mmol/L25201510500.1110100Luciferase活性(x-foldinductionovervehicletreatedcells)吡格列酮替米沙坦Circulation,2004，109:2054-2057 4.强调多种危险因素综合控制对MS患者不能单独考虑降血压,应强调降糖、降压、降脂、抗凝和降低血液粘稠度等综合治疗已显示综合强化治疗可使微血管疾病和大血管疾病进展的风险降低40%~60% 血糖控制建议用OGTT检测MS而血糖正常者实际上,有IFG的人OGTT证实一些人已经患了T2DM 不同FPG切点:高血糖漏诊48~64%ADA2003.11将正常FPG切点由6.1mmol/L下调至5.6mmol/L用6.1mmol/L作切点:高血糖漏诊64%用5.6mmol/L作切点:高血糖漏诊48%即使FPG诊断切点作调整,仍需作OGTT UKPDS研究显示,HbA1c每减少1%,DM相关的死亡风险减少21%,心肌梗死减少14%对已患DM者餐前血糖:5.1~6.1mmol/L餐后2h血糖:7.0~7.8mmol/LHbA1c<6.5% 血脂控制他汀类降低MS合并ASCVD的死亡率瑞舒伐他汀、阿托伐他汀烟酸类改善脂质,但有恶化糖耐量危险。MS患者:CHO<4.0mmol/LLDL-C<2.0mmol/LTG<1.7mmol/L 抗凝和抗炎MS常伴有纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)和其它凝血因子水平升高。阿司匹林抗血小板药物肿瘤坏死因子-α和白介素-6和hs-CRP、纤维蛋白原水平升高，提示存在促炎状态。他汀类、ACEI、TZDs可能会降低CRP水平 谢谢！ 第四章股东与组织机构 第一节公司股东一、股东的概念与资格认定股东：因出资或者继承、受让而取得公司股权（股份），并依法享有权利、承担义务的法人、自然人。股东资格的原始取得与继受取得有限公司股东资格继受取得，对公司取得股东资格，需办理相关过户手续；登记。股东资格确认：公司章程、公司登记、出资证明书，股东名册，实际出资的银行资料以及验资报告、是否实际行使股东权利等，以及当事人意愿。瑕疵出资，可限制股东权利行使。隐名股东与显名股东（实际出资人与名义出资人） 第一节公司股东二、股东资格丧失（一）自然失格：公司因破产或者解散终止（二）自愿失格：全部转让股权；退出权；继承（三）强制失格：罚没财产；民事强制执行；除名 第一节公司股东三、股东权利的主要内容（一）资产收益权（二）参与重大决策权（三）管理者选择权（四）剩余财产分配权（五）股东知情权（六）股东诉讼权：普通诉讼与派生诉讼（derivativeaction）（七）转让权及优先受让权（八）退出权 第一节公司股东四、股东权的分类（一）自益权与共益权（二）单独股东权与少数股东权少数股东权：临时股东（大）会召集提议权（10%）；股东大会提案权（3%）；股份公司股东派生诉讼权（1%）；公司解散请求权（10%）；独立董事提名权（1%）（三）固有权与非固有权（四）一般股东权与特别股东权 第二节公司法人治理一、世界上公司治理的主要模式二元单层模式（双轨制）；二元双层模式；一元单层模式（单轨制）；选择性模式二、我国公司治理：组织机构、职权、议事规则（一）股东（大）会会议；权力机构。定期会议（年会）和临时会议。普通决议和特别决议。（二）董事会---经理对内执行业务（业务执行机构）；对外代表公司（公司机关）。组成。董事会决议（三）监事会组成；职权 第二节公司法人治理三、决议的效力有效；无效；可撤销；不成立。无效与撤销（22条）不成立：1、公司未召开会议的，但依据公司法第三十七条第二款或者公司章程规定可以不召开股东会或者股东大会而直接作出决定，并由全体股东在决定文件上签名、盖章的除外；2、会议未对决议事项进行表决的；3、出席会议的人数或者股东所持表决权不符合公司法或者公司章程规定的；4、会议的表决结果未达到公司法或者公司章程规定的通过比例的；5、导致决议不成立的其他情形。无效、不成立的，原告可为股东、董事、监事；撤销的，原告只能是股东。 第三节董事、高管的义务与法律责任一、董事、监事、高管的任职资格二、董事、高管的义务忠实义务、勤勉义务（注意义务、善管义务）忠实义务：第148条注意义务（DutyofCare）的判断：（1）善意（ingoodfaith）；（2）一个处于相同职位的普通谨慎人在类似的处境下应有的注意；（3）以符合公司利益的最佳方式。主观因素与客观因素三、董事、高管的法律责任公司归入权；赔偿责任。解除职务（失格解任、失职解任）。刑事责任。'