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'急性脑梗死的桥接治疗 脑血管病：全球第二位死因（1990）0510总死亡或寿命损失年(YLLs)的百分比病因缺血性心脏病脑血管病下呼吸道感染腹泻性疾病新生儿期疾病慢性阻塞性肺部疾病结核麻疹交通事故气管、支气管和肺部肿瘤疟疾先天性疾病寿命损失年死亡1990年世界卫生组织报告 在我国，卒中是极其严重的问题缺血性卒中(85%)发病率:120～180/10万人口每年新发病例:＞200万死亡率:80～130/10万人口每年死亡病例:＞150万患病率:400～700/10万人口全国脑卒中存活者:600～700万无症状脑卒中是有症状的5倍 IST-3研究结果治疗时间窗延长至6h后，短期（7天）的神经功能恶化以及死亡率显著增加；中长期（6，18个月）死亡率无显著差异；中长期（6，18个月）神经功能明显改善；80岁以上患者获益并未降低。总的来说静脉溶栓更强调的是时间的观念，就是尽可能缩短时间。 近期一项58353例静脉溶栓患者的回顾性队列研究提示：在4.5h时间窗内，发病到治疗的时间（OTT）每降低15分钟，在院死亡率降低4%，症状性出血风险降低4%，步行离院率增加3%。如果OTT延误因此超过8分钟，就会抵消群体获益。 2013年美国指南的更新发病3小时内者取消了年龄的限制。对于以往指南认为不需要溶栓的轻型和症状逐渐好转的卒中患者，指南也给予了明确治疗推荐。对于以往认为是相对禁忌证的情况（既往3个月有大手术和心肌梗死史），新指南也采用了更为积极的态度。同时须权衡潜在增加的风险和预期获益（Ⅱb/C）。对于在溶栓时间窗内的患者，指南首次引入急诊流程时间控制的概念，把患者到院至用药时间（DNT）作为指南的重要内容。新指南指出，对于适合静脉rtPA溶栓治疗的患者，其治疗获益有时间依赖性，治疗应尽快开始，到院至用药时间应在60min以内（Ⅰ/A）。 静脉溶栓的再通率平常的静脉溶栓的确能看到很多大血管的病变基底动脉的再通率只有30%左右颈动脉末端的病变只有6%的再通率颈总动脉只有27%左右的再通率这些大血管的闭塞单用静脉溶栓实际上是不够的，单纯的静脉溶栓可能不足以使病人获益。 脑梗死治疗的关键：血管再通和早期治疗尽可能早的进行静脉溶栓，在静脉溶栓不同的情况下以最快的速度去明确是不是大动脉的病变。 急性脑梗死的血管内治疗急性脑梗死早期血管内治疗包括急性期动脉溶栓，多模式动脉内机械血管再通及其他血管内辅助治疗方式。 中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组和急性缺血性脑卒中血管内治疗中国专家共识组制订的《急性缺血性脑卒中血管内治疗中国专家共识》发布，全文刊登在《中华医学杂志》2014年7月15日第94卷第27期。急性缺血性卒中(AIS)治疗的关键在于尽早开通闭塞血管、恢复血流以挽救缺血半暗带组织。目前AIS早期血管开通治疗方法主要是药物治疗（静脉溶栓），但由于严格的时间窗限制（3-4.5小时），且合并大动脉闭塞再通率低（13%-18%），能够从此项治疗中获益的患者不到3%，90天病死率和致残率高达21%和68%，治疗效果并不令人满意。近年来一些新的血管内治疗器械（支架取栓装置以及血栓抽吸装置等）相继应用于临床，显著提高了闭塞血管的开通率，血管内治疗（动脉取栓、血管内取栓、血管成形支架术）显示了良好的应用前景。 血管内治疗的现状但在目标人群及时间窗选择、最佳治疗流程、远期获益等方面尚缺乏肯定的临床随机对照研究的支持，在相当长一段时间内AIS血管内治疗可能仍将作为静脉溶栓禁忌或静脉溶栓无效的大动脉闭塞患者的一种补充或补救性治疗手段。 血管内治疗的适应症（一）适应症1、年龄18-80岁。2、临床诊断缺血性卒中，神经系统功能症状持续30分钟以上且在治疗前未缓解。3、发病时间8小时内、后循环可酌情延长至24小时。适合动脉溶栓患者的时间窗：前循环发病6小时以内，后循环可酌情延长至24小时（症状出现时间定义为患者能够被证实的最后正常时间）。4、CT检查排除颅内出血，且无大面积脑梗死影像学早期征象或低密度影（前循环未超过大脑中动脉供血区1/3，后循环未超过脑干体积1/3）。5、多模式或多时相（或单项）CT血管成像/磁共振血管成像（CTA/MRA）检查证实责任大血管狭窄或闭塞。6、患者或患者的法定代理人同意并签署知情同意书。 血管内治疗的禁忌症（二）禁忌症1、有出血性脑血管病史，活动性出血或已知有出血倾向者。2、6个月内有严重致残性卒中[改良Rankin量表评分（mRS）>3分]或颅脑、脊柱手术史。3、卒中时伴发癫痫。4、血管闭塞的病因初步判定为非动脉粥样硬化性，如颅内动脉夹层。5、患者存在可能影响神经和功能评估的精神或神经疾病病史。6、可疑的脓毒性栓子或细菌性心内膜炎。7、生存期预期<90天。8、已知颅内出血（ICH）、蛛网膜下腔出血（SAH）、动静脉畸形（AVM）或肿瘤病史。 血管内治疗的禁忌症9、既往最近3个月内存在增加出血风险的已知疾病，如严重肝脏疾病、溃疡性胃肠疾病、肝脏衰竭。10、过去10天内有大型手术，显著创伤或出血疾病。11、未能控制的高血压，定义为：间隔至少10分钟的3次重复测量确认的收缩压>185mmHg或舒张压≥110mmHg。12、肾衰，定义为：血清肌酐>2.0mg/dl(177μmol/L）或肾小球滤过率（GFR）<30ml（min•1.73m2）。13、血小板计数<100000mm3。14、血糖水平<2.8mmol/L或>22.2mmol/L。15、患者正在接受口服抗凝药物治疗，如华法林，且国际标准化比值（INR）>1.5；或在48小时内使用肝素且活化部分凝血酶时间（APTT）超过实验室正常值上限。16、临床病史结合过去的影像或临床判断提示颅内梗塞为慢性病变。17、无股动脉搏动者。 动脉内溶栓（一）动脉内溶栓推荐意见：1、发病6小时内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓或对静脉溶栓无效的患者，经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓；对于后循环动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓或对静脉溶栓无效的患者，可相对延长时间窗至24小时。2、动脉溶栓后良好的临床预后高度取决于治疗开始时间，对适合进行动脉溶栓的患者，治疗的关键在于快速启动患者的筛选、转运及多学科参与的“绿色通道”或临床路径。 动脉内溶栓动脉溶栓实际是一个铺垫，单独进行动脉溶栓治疗是不够的，更多是桥接治疗的准备工作或者是静脉溶栓失败后还可以进行动脉溶栓。急性期动脉溶栓的优势包括增加血栓局部药物浓度，同时实施导丝或导管碎栓，透视下确认血管再通，可联合其他治疗方法（器械取栓等），此外，其再通率高于静脉溶栓。但动脉溶栓最大的好处是明确病变的血管部位在哪里。 血管内治疗的血管开通率及预后动脉溶栓是血管内治疗的开拓者，现在多模式动脉内机械血管再通包括微导丝、微导管碎栓，栓子切除，吸栓装置，球囊成型和支架以及支架样取栓器等。如果单纯通过支架，通过现有的的多模式动脉内血管再通方法实现血管再通能达到95%-96%左右，但良好转归只有45%左右。 血管内机械开通血管（二）血管内机械开通（使用支架取栓、血栓抽吸及其他方法）推荐意见：1、对谨慎选择的发病时间8小时内的严重卒中患者（后循环可酌情延长至24小时），仅推荐在有条件的单位能够在快速影像学指导下，由有经验的神经介入医师施行血管内机械开通治疗，但改善患者预后的效果尚不肯定，需要根据患者个体特点决定。2、新一代支架取栓装置总体上要优于以往的取栓装置（solitaire支架及trevo支架取栓）。 Solitaire支架所取血栓 血管成形术（三）血管成形术推荐意见：1、对谨慎选择的发病时间8小时内的严重卒中患者（后循环可酌情延长至24小时）、动脉溶栓失败的患者或不适合行血管内取栓治疗、合并颅内动脉基础狭窄的患者，仅推荐在有条件的单位由有经验的神经介入医师施行急诊血管成形术或支架植入术治疗，其疗效仍需进一步随机对照试验证实。2、非选择性患者进行紧急颈动脉颅外段或椎动脉血管成形术/支架置入的效果未经证实，仅限用于特定的情况，如动脉粥样硬化责任血管颅外段高度狭窄或夹层引起的急性缺血性卒中。 血管内治疗的围手术期治疗1、动脉内溶栓药物选择包括尿激酶和rt-PA，最佳剂量和灌注速率尚不确定，推荐动脉使用尿激酶总剂量不超过80万IU,1万-2万U/min；rt-PA总剂量不超过40mg,1mg/min，每5-10分钟造影观察血管再通情况，以最小剂量达到血管再通标准为宜。2、对使用血管内机械开通治疗的患者，可于术后开始给予持续抗血小板治疗；对需要行血管成形术的患者，可于术前或植入支架后即刻给予阿司匹林300mg及氯吡格雷300mg的负荷剂量口服或鼻饲，术后持续给予阿司匹林100-300mg/d及氯吡格雷75mg/d1-3个月。3、急诊血管内治疗术中肝素的使用剂量尚有争论，推荐参考剂量：50-70IU/kg体重，静脉团注，维持激活凝血时间（ACT）200-300s。 血管内治疗的围手术期治疗4、围手术期血压管理：推荐血管内开通治疗前血压应控制在180/105mmHg以下；血管内开通治疗后，血压降至合理水平。5、术后置神经监护病房（NICU），至少24小时心电、血压监护，24小时内复查头CT和脑血管检查[经颅多普勒（TCD）、MRA、CTA或数字减影血管造影（DSA）]，同时神经系统全面体格检查（NIHSS）。 血管内治疗的疗效评价疗效评价及随访（一）血管造影分级标准缺血性脑卒中患者行动脉再通治疗，使用TIMI分级与mTICI分级对疗效预测的准确性进行回顾性分析，显示应用mTICI分级方法明显优于TIMI分级，推荐mTICI2b级及3级作为急性缺血性卒中血管内治疗技术成功标准。 血管内治疗的疗效评价（二）疗效评价疗效评价为术后90天的临床预后评估，使用改良Rankin量表评分（mRS）标准，mRS<2分为预后良好，mRS0-2分为神经功能独立预后标准；术后神经功能恶化标准为NIHSS评分较术前增加≥4分。 血管内治疗的随访（三）随访建议分别于术后24小时、1、3、6和12个月定期对患者进行神经系统全面检查，行MRS和NIHSS评分，并行相关脑血管检查（TCD、MRA、CTA或DSA）；当怀疑靶病变血管再次闭塞时，行CTA或直接行血管造影检查；1年后建议每6个月复查1次。 血管内治疗并发症与处理推荐意见五、并发症与处理推荐意见：1、急性缺血性卒中的血管内介入治疗（包括动脉溶栓、血管内取栓、血管成形术等），应该在设备完善、技术力量较强的卒中中心，由有经验的神经介入医师组成的团队，在尽可能短的时间内，完成患者的选择、评估和血管内治疗操作。2、设备选择新一代支架取栓装置总体上要优于以往的取栓装置。 专家共识的补充说明（1）本共识内容用于指导临床医生实践，不具有法律约束性质；（2）共识内容会根据新的临床证据随时更新；（3）写作小组人员构成涵盖神经内科学、神经外科学、神经放射学等相关领域专家。 2013年AHA/ASA美国指南如何有效的再通来避免这种无效的灌注？2013AHA/ASA《急性缺血性卒中早期治疗指南》倡导的也是一个类似于桥接治疗的理念：I/C动脉溶栓需在有资质和经验的卒中中心进行；I/A支架取栓器（Solitaire/Trevo）疗效优于螺旋取栓器（Merci）；IIa/B单用机械取栓或与药物溶栓联用是合理的；IIb/B有静脉溶栓禁忌症患者，使用动脉溶栓或机械取栓是合理的选择。 2013年对血管内治疗的研究结果IMS-III研究实际上是一个桥接治疗，计划招募900名患者，所有入组病人均给予静脉溶栓，以2:1随机分为桥接溶栓治疗与标准治疗组，两组均在卒中3h内接受治疗。2012年4月研究中止，共入组656例，主要终点无显著差异。SYNTHESISExpansion研究对急性缺血性脑卒中发病4.5h内的362例患者按1:1接受静脉tPA/血管内治疗（56例使用机械取栓），结果显示两组治疗3个月后的无残疾生存率无显著差异。DEFUSE-2研究：138例发病在12h内的急性脑梗死患者，在接受磁共振灌注成像后行血管内治疗，90天的良好转归率是一个阳性结果，也就是说这个亚组中的患者可以从血管治疗中获益。 血管内治疗的困扰▷动脉治疗或者接入取栓的时间延误可抵消血管内治疗效果；▷神经影像学的半暗带甄别方法尚不明确；▷第一代取栓装置开通率低临床疗效不理想（应选择支架样取栓或其他新装置）；▷血管再通≠良好预后（无效灌注）。 解决策略▷尽量缩短发病至救治的时间，尽量减少接诊病人接受IV-tPA/动脉穿刺的时间；▷多模式影像筛选，完善临床路径，但不能导致治疗的时间延误；▷对入选患者的正确评估：梗死核心区、半暗带、侧支循环；▷桥接治疗：IV-tPA→介入取栓→IA-tPA；▷第二代支架样取栓器械的使用；▷其他多种潜在途径降低无效再灌注比例：低温、相关药物的超早期联合使用？ 南总模式2013年卒中小组成立，神经科、急诊科与影像科合作建立绿色通道。有专人驻急诊科值班，一旦发生这种情况，就对病人迅速进行CT，之后介入小组紧急介入治疗。 南总经验2013年10月至2014年4月接受静脉溶栓/急诊介入患者有103例，DNT≤60分钟患者比例达到31%，最快可达到38分钟。取栓患者入院到穿刺时间（DPT）较2012年提高46分钟。预后取决于：看快速的行动、侧枝循环，侧支循环好的病人预后比较好，开通循环比较有效，是临床转归的关键因素。 小结AIS患者3-4.5h内，首先静脉溶栓，无效者可行血管内治疗（确定大血管狭窄），发病4.5-8h小时之间，可直接选择血管内治疗。血管内桥接治疗仍特别强调时间就是大脑：尽快开通，挽救缺血半暗带、防治再灌注损伤；个体化病例选择；血管内治疗时间窗：前循环8小时（动脉溶栓6小时），后循环24小时。建立高效的卒中团队；建立半暗带的多模式影像和侧枝循环状况的选择性治疗理念；需在有资质和经验的卒中中心进行；支架取栓器（Solitaire/Trevo）疗效优于螺旋取栓器（Merci）；单用机械取栓或与药物溶栓联用是合理的；有静脉溶栓禁忌症患者，使用动脉溶栓或机械取栓是合理的选择；合并颅内动脉基础狭窄仅推荐在有条件的单位由有经验的神经介入医师施行急诊血管成形术或支架植入术治疗；紧急颈动脉颅外段或椎动脉血管成形术/支架置入仅限如动脉粥样硬化责任血管颅外段高度狭窄或夹层引起的急性缺血性卒中。 病例1 病例2 分类β内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类其他 一.β内酰胺类青霉素类头孢菌素类其他β内酰胺类 1.青霉素类（分五类）作用于球菌、不耐青霉素酶青霉素青霉素G、普鲁卡因青霉素、苯氧钾青霉素(青霉素V)G+有效,G-(部分)有效,但耐药较普遍 1.青霉素类耐青霉素酶青霉素苯唑西林(新青Ⅱ)对产青霉素酶耐药菌恢复了抗菌活性MRSA-耐甲氧西林葡萄球菌 1.青霉素类广谱青霉素(对绿脓杆菌无活性)氨苄西林、阿莫西林G+及G-流感噬血杆菌、部分变形杆菌、大肠杆菌无效 1.青霉素类对绿脓杆菌具有活性的青霉素替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林耐药率高 1.青霉素类主要作用于G-杆菌的青霉素替卡西林、美洛西林 2.头孢菌素类分三代(Ⅰ～Ⅲ代)抗G+能力逐渐降低,抗G-能力逐渐增强对β内酰胺酶稳定性增高 第Ⅰ代仅对G+有效,对G-无效头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶 第Ⅱ代兼顾G+和G-菌头孢克洛、头孢呋辛 第Ⅲ代G-有效,G+效弱甚至无效头孢他啶、头孢哌酮(对绿脓杆菌有效)头孢曲松(对绿脓杆菌无效) 2.头孢菌素类随着头孢菌素升代，对β内酰胺酶的稳定性增高。但由于Ⅲ代广泛应用出现ESBLs(超广谱β-内酰胺酶),致使Ⅲ代头孢耐药性增加。 3.其他β内酰胺类抗生素头霉素类：归于头孢Ⅱ代头孢西丁、头孢美唑；后者强但对绿脓杆菌、不动杆菌、MRSA肠球菌耐药 3.其他β内酰胺类抗生素碳青霉烯类对大多数β内酰胺酶和ESBLs高度稳定亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 3.其他β内酰胺类抗生素单环β内酰胺类氨曲南：对β内酰胺酶稳定，与青霉素和头孢无交叉耐药，仅对G-菌有效，但对不动杆菌及产碱杆菌作用差 3.其他β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂大多数耐药菌株对β内酰胺类抗生素的耐药机制是产生β内酰胺酶，水解β内酰胺类抗生素的β内酰胺环的酰胺键，使抗生素失活。β内酰胺酶抑制剂和酶发生反应使其失活，使细菌恢复对β内酰胺类抗生素的敏感性。 3.其他β内酰胺类抗生素常用β内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）舒巴坦他唑巴坦 3.其他β内酰胺类抗生素几种临床常用的含有酶抑制剂的抗生素头孢哌酮+舒巴坦替卡西林+克拉维酸哌拉西林+他唑巴坦阿莫西林+克拉维酸 二.氨基糖苷类对需氧G-杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌十分敏感绿脓杆菌、不动杆菌有效。 二.氨基糖苷类氨基糖苷类在碱类环境中抗菌作用强，偏酸环境中可抑制其抗菌活性。与β内酰胺类合用可获协同作用，一般不宜予独用于呼吸道感染的一线治疗。 二.氨基糖苷类庆大霉素卡那霉素妥布霉素奈替米星依替米星（MRSA有效） 三.大环内酯类（抑菌剂）属较窄谱抗生素：需氧G+球菌和阴性球菌、某些厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体一般不作为严重感染的主要药物 三.大环内酯类临床常用药物红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素红霉素衍生物：罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、乙酰麦迪霉素 三.大环内酯类新大环内酯特点口服吸收完全半衰期长胃肠道反应轻抗菌谱与红霉素相似，但作用增强 四.喹诺酮类（共四代）第一代临床基本停用G-有效吡哌酸 四.喹诺酮类第二代对G-菌有效氟哌酸、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 四.喹诺酮类第三代G-和G+有效呼吸类抗生素左氧氟沙星 四.喹诺酮类第四代G+社区感染莫西沙星（MRSA-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌-有效）与环丙沙星比：肺炎链球菌高4～16倍,金葡菌高16倍但对绿脓杆菌很弱 五.其他—四环素类是一广谱抗生素，曾经有一广泛应用过程，目前耐药菌株增加。新一代半合成四环素口服吸收完全，在痰中浓度高，与天然四环素呈不完全交叉耐药，有临床应用价值。 五.其他—四环素类四环素、土霉素强力霉素、美满霉素米诺环素 五.其他—林可霉素类林可霉素、克林霉素对G+及厌氧菌有效 五.其他—万古霉素窄谱抗生素，MRSA阳性对G-无效耳毒性、肾毒性 五.其他—利福平广谱抗生素：G-、G+、结核分枝杆菌、厌氧菌有效目前主要用于金葡、MRSA（+）和军团菌引起的严重肺部感染单独应用易产生耐药 五.其他—磷霉素广谱抗生素，G-、G+作用不强优点：与其他抗生素无交叉耐药，可与β内酰胺类、氨基糖苷类合用，毒性低。仅用于轻、中度感染，基础状况好'